Геномная нестабильность: что в действительности определяет развитие лимфом?

Несмотря на значительные успехи в лечении опухолей лимфатической системы, остаются актуальными вопросы эффективности терапии, проблемы развития рецидивов, лекарственной резистентности. Приоткрыть завесу тайны попыталась врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний К. А. Сычевская.

Диссертационная работа посвящена изучению патогенеза и клинического значения генетической нестабильности опухолевых клеток на примере аберраций микросателлитных повторов. Микросателлиты — это короткие последовательности в структуре ДНК. Различные типы микросателлитной нестабильности распространены среди солидных опухолей, в частности, в группе заболеваний по типу синдрома Линча (наследственная мутация в генах). Они определяют прогноз заболевания и выбор терапии. Однако для лимфопролиферативных заболеваний феномен нестабильности микросателлитов практически не изучен. В работе К. А. Сычевская впервые описала наиболее крупную группу пациентов с В-клеточными неходжкинскими лимфомами и представила несколько типов генетических нарушений.

— Сейчас разными методами исследуется большое количество генов, как за рубежом, так и у нас,— отметила Ксения Сычевская.— Однако их тотальный анализ в силу их большого количества затруднен. Поэтому приоритет — за изучением маркеров, которые бы обладали комплексным значением и отражали бы не единичные генетические события, а нарушение какого-то функционального пути, в целом. Мы и изучали в нашей работе нестабильность микросателлитных повторов. Это суррогатный маркер нарушения системы репарации ДНК, или так называемого генетического гомеостаза — поддержания стабильности генома клетки. Если геном нестабилен, то это прямой путь к опухоли.

Исследование было направленно на поиск патогенетических путей возникновения, развития и прогрессирования В-клеточных неходжкинских лимфом. Для этого автором разработаны, апробированы и запатентованы новые диагностические панели лабораторного анализа микросателлитов длинного плеча 6 хромосомы и гена SESN1 (задействован в патогенезе фолликулярной лимфомы).

Показано, что наличие у пациентов двух маркеров — нестабильности тетрануклеотидных микросателлитных повторов и потери гетерозиготности — связаны с неблагоприятным прогнозом и ассоциированы с более низкой выживаемостью.

Основные научные положения опубликованы в 14 научных работах, пять из них — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Оппоненты отметили актуальность и новизну исследования, практическую значимость не только для ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, но и для России в целом.

— Ксения Андреевна впервые провела исследование клеточных субпопуляций — носителей признаков микросателлитной нестабильности при В-клеточной и фолликулярной лимфомах путем анализа генетических событий в изолированных популяциях клеток и показала ассоциацию генетических аберраций с опухолевым субстратом,— отметил д. м. н., профессор Е. А. Никитин.— Наиболее важным результатом работы является доказательство существования микросателлитной нестабильности при фолликулярной лимфоме и агрессивных лимфомах, но самое главное — различие между этой микросателлитной нестабильностью и нестабильностью при солидных опухолях. Эта работа не мейнстримная.

Научные руководители отметили в К. А. Сычевской такие качества, как целеустремленность, самостоятельность, умение работать с большими объемами информации.

— Работа в лаборатории, особенно для клинициста, имеет определённую специфику, иногда у аспиранта не хватает времени, иногда не получается, и тогда сотрудники стараются помочь аспиранту,— заметил заведующий лабораторией молекулярной гематологии, д. б. н. А. Б. Судариков.— Ксения Сычевская все делала сама, начиная от выделения ДНК, заказа праймеров, статистического анализа, написания статей. И это уникальный случай, когда человек в работе был абсолютно самостоятельным.

— У Ксении Андреевны есть такая гениальная искорка, она умеет заглянуть за горизонт,— отметил заведующий отделением гематологии и химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний С. К. Кравченко.— Я хочу заметить, что в рамках диссертационной работы разработаны и запатентованы два изобретения, один из патентов выделен Роспатеном как лучший патент. Это дорогого стоит, и это честь для нашей клиники.

Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России Е. Н. Паровичникова отметила, что если Ксения Андреевна продолжит такую же интенсивную научную работу, ей не грозит ни выгорание, ни депрессия.

Слева направо: ведущий научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии лимфом ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, врач-гематолог, д. м. н. А. У. Магомедова; врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии лимфопролифера

ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Геномная нестабильность: что в действительности определяет развитие лимфом?