Современные протоколы химиотерапии позволили добиться значительных успехов в лечении острых лейкозов. Вероятность достижения ремиссии превышают 90 % у взрослых. Однако у 40 % взрослых по-прежнему возникают рецидивы. Возможности современной иммунотерапии: моноклональные антитела, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, ингибиторы тирозинкиназ, CAR-T терапия - позволяют улучшить результаты лечения в случаях резистентных форм и рецидивов острых лейкозов.
Терапия второй и последующих линий – это наиболее сложная часть в лечении острых лейкозов. Считается, что чем раньше развивается рецидив, тем менее благоприятный прогноз для пациента.
На конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гематологических заболеваний» заведующая отделом клеточной и иммунной терапии НМИЦ гематологии Минздрава России, врач-гематолог, к.м.н. Ольга Алешина рассказала о новых подходах в терапии рецидивов В-клеточных острых лимфобластных лейкозов.
На сегодня в России наиболее применимы два протокола, которые показали высокие результаты терапии, которые сопоставимы:
• терапия по протоколу ОЛЛ – 2009
• терапия по протоколу ОЛЛ – 2016
Необходимость проведения аллогенных трансплантаций составляет не более 10 % от всех первичных случаев ОЛЛ. При долгосрочной выживаемости у 40 % пациентов возникают рецидивы. Чем раньше развивается рецидив, тем менее благоприятный прогноз для пациента.
Также были представлены клинические рекомендации терапии рецидивов/рефрактерных форм ОЛЛ взрослых от National Comprehensive Cancer Network и согласно российским рекомендациям:
• Химиотерапевтические подходы остаются актуальными
• Все пациенты при достижении ремиссии во второй и последующих линиях терапии должны быть рассмотрены как кандидаты на выполнение аллогенной трансплантации.
С 2014 года во всем мире и России для лечения пациентов с опухолевыми заболевания системы крови начала применяться иммунотерапия и таргетная терапия. Зарегистрированы и одобрены два препарата: блинотумомаб (анти-CD19) и инотузумаб озогамицин (анти-CD22).
Блинотумомаб – биспецифический активатор Т-клеток. Лекарственный препарат заставляет Т-лимфоциты атаковать белок CD19, присутствующий в некоторых типах лейкозных клеток. Препарат используется в рамках таргетной, иммунной терапии, поскольку распознает определенные раковые клетки по конкретным свойствам и атакует их.
Инотузумаб озогамицин – конъюгат антитела и лекарственного средства. Гуманизированное антитело lgG4, прикрепляется к белку CD22, который находится на поверхности некоторых типов лейкозных клеток и доставляет в клетки калихеамицином.
Калихеамицин - мощный противоопухолевый антибиотик, расщепляющий ДНК в специфических участках. Вызывает разрывы обеих цепей и нарушает репликацию.
Представлены результаты клинической апробации сочетанной терапии с применением блинотумомаба и различных ингибиторов тирозинкиназ, которые применялись при обнаружения точек (определенных мутаций) для таргетного воздействия. Получены достаточно оптимистичные результаты. Отмечается, что тактика включения таргетных препаратов в схему терапии по сравнению с просто химиотерапевтическими подходами показывает благоприятные результаты.
В практику врачей приходит и CAR-T клеточная терапия. В России официально этот метод пока не зарегистрирован. Однако есть результаты применения экспериментальных (академических) CAR-T. Показана высокая результативность международных исследований по применению CAR-T при В-ОЛЛ. По некоторым исследованиям, достижение полных ремиссий достигает 90%. В НМИЦ гематологии Минздрава России академическими CAR-T получили лечение 6 пациентов с В-ОЛЛ. Зачастую эта была «терапия отчаяния». В некоторых случаях применение клеточного продукта проводилось уже на шестой линии терапии. У всех пациентов отмечалось достижение ответа. Но в 50% случаев отмечалось развитие сверхранних рецидивов, и медиана их развития составила 2 месяца. Кроме того, применение CAR-T терапии сопряжено с развитием выраженной токсичности. 40% пациентов с ОЛЛ нуждались в интенсивной терапии, что было показано по данным мета-анализа большого количества случаев по данным различных исследовательских групп.
– У каждого из этих методов есть своя точка применения, плюсы и минусы, разница в профиле токсичности, что должно определяться индивидуально для каждого пациента, - отметила Ольга Александровна. Иммунологические осложнения при применении блинотумомаба и CAR-T – синдром выброса цитокинов, нейротоксичность. Чем больше опухолевая масса на начало иммунной терапии, тем ниже эффективность самой терапии, и выше вероятность развития тяжелых осложнений. И наоборот, терапия инотузумабом озогамицином у пациентов с экстрамедулярными очагами показала более благоприятный профиль достижения полных ремиссий при сравнении с другими подходами терапии. Другая сторона – развитие веноокклюзионной болезни, печеночной токсичности и повышенные риски данных осложнений при выполнении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Многие исследовательские группы обсуждают необходимость аллогенной трансплантации после применения всех этих таргетных и иммунных подходов к терапии. Очень дискутабельным остается подход в виде применения аллогенной трансплантации. Одни данные показывают, что алло-ТГСК после терапии блинотумомабом значимо улучшает долгосрочные результаты. Другие говорят о том, что трансплантационные осложнения ухудшают показатели и таким образом сравнивают их с теми, что получены у пациентов без трансплантации. Однако исследования по инотузумабу озогамицину показали значительное улучшение долгосрочных результатов при выполнении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Остаются вопросы по применению CАR-T терапии и последующей алло-ТГСК. Эксперт отмечает, что много будет завесить от особенностей конструкции клеточного продукта, насколько долго он будет находится в организме пациента и какой уровень В-клеточной деплеции, МОБ будет детектироваться после такой терапии. В современной терапии ОЛЛ один из самых определяющих факторов прогноз является – достижение МОБ негативного статуса после проведенной терапии.
Минимальной остаточной болезнью (МОБ) или минимальной резидуальной болезнью (МРБ) в гематологии называют небольшое количество опухолевых клеток, оставшееся в организме после достижения клинико-гематологической ремиссии, которое может быть определено с применением проточной цитофлуориметрии или ПЦР. Персистенция МОБ является основным фактором, ассоциированным с развитием рецидивов, и терапия после достижения ремиссии – например, консолидация и поддерживающая терапия при лечении острого лимфобластного лейкоза – направлена именно на уничтожение остатков лейкемических клеток.
Большое количество исследований подтверждают, что включение этих новых инновационных подходов в первую линию более чем оправдано.
- В НМИЦ гематологии Минздрава России был разработан план исследования ОЛЛ - 2016m, который базируется полностью на химиотерапевтическом подходе. Он был заложен в ОЛЛ -2016 и показал свою высокую эффективность. Особенности этого протокола: внедрение в первую линию у пациентов с персистенцией MОБ таргетных препаратов, а именно блинотумомаба для пациентов с В-клеточными острыми лимфобластными лейкозами и применение венетоклакса в сочетании химиотерапией для пациентов с персистенцией MОБ при Т- клеточных острых лимфобластных лейкозах. Результаты данного протокола ожидаются, – отметила Ольга Александровна.
Подводя итоги своего выступления Ольга Александровна отметила, что новые возможности применения иммунотерапии и таргетной терапии позволяют достичь клинико-гематологической ремиссии у тех пациентов, у которых химиотерапевтические подходы не эффективны, особенно у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ОЛЛ. Применение и включение в первую линию терапии новых инновационных подходов, например, при выявлении минимальной остаточной болезни после индукции первой ремиссии, позволит увеличить эффективность терапии и значимо улучшит ее долгосрочные результаты.
