Около 25 лет назад в мире появилось такое направление как клеточная трансплантология. На сегодня с помощью использования стволовых клеток врачи добиваются успехов в лечении многих тяжелых и хронических патологических состояний.
Стволовые клетки есть в теле любого человека. И наш организм сам использует их при травмах и заболеваниях. Однако при серьезных проблемах со здоровьем собственных ”ресурсов” оказывается недостаточно и требуется введение этих клеток извне.
Костный мозг, как важнейший орган системы кроветворения, относительно богат стволовыми клетками. В нем содержатся два вида стволовых клеток: гемопоэтические (предшественники всех типов кроветворных клеток) и мезенхимные (потомки этих клеток в процессе созревания могут формировать различные виды соединительной ткани). К такому выводу в 70-х годах прошлого столетия пришли ученые Александр Яковлевич Фриденштейн и Иосиф Львович Чертков. Открытие мезенхимных стволовых клеток (МСК) внесло значительный вклад в развитие регенеративной медицины.
Сегодня дело заведующего лабораторией клеточной инженерии Центрального научно-исследовательского института гематологии и переливания крови М3 СССР И.Л. Черткова продолжают в лабораториях уже НМИЦ гематологии Минздрава России. Последнее исследование российских ученых открывает новую перспективу для терапии на основе МСК.
В научном журнале HemaSphere был опубликован реферат, ранее представленный в виде доклада на конференции European Hematology Association: «Иммунные привилегии NESTIN-GFP+ клеток костного мозга сохраняются у иммунологически полноценных, иммунизированных GFP мышей в модели эктопических очагов кроветворения под капсулой почки». Читать статью.
Представив результаты исследований, проведенных на трансгенных мышах, авторы статьи доказали, что мезенхимные стволовые клетки костного мозга являются иммунопривилегированными клетками.
Дмитрий Карпенко, научный сотрудник лаборатории эпигенетической регуляции кроветворения НМИЦ гематологии Минздрава России:
«Костный мозг трансплантировался под капсулу почки. Трансплантат содержал генно -модифицированные клетки, которые экспрессируют GFP (иммуногенный белок). В случае реципиента дикого типа мы ожидали отторжения трансплантата. Однако отторжения не происходило. Мезенхимные стволовые клетки по-прежнему вырабатывали GFP».
После первого эксперимента ученые пошли дальше и повторили исследование, но уже на мышах, иммунизированных против GFP. Однако иммунная система не уничтожила клетки, и они сохранили свою функциональность.
«Результаты научного исследования усиливают утверждение о наличии иммунных привилегий у мезенхимных стволовых клеток. Наше исследование вносит дополнения в работы коллег, которые демонстрируют аналогичные результаты на стволовых клетках мышц и волосяного фолликула с использованием лишь одного звена иммунной системы - цитотоксических лимфоцитов. Мы же наблюдали выживание клеток при работе всего иммунитета».
На практике мезенхимные клетки, их субпопуляции, секретируемые ими микровезикулы и молекулы (белки, гормоны) и различные производные этих клеток уже используются в различных линиях терапии. Например, для реабилитации человека после инсульта, инфаркта, для восстановления волосяного покрова, при повреждении спинного мозга, при аутоиммунных нарушениях почек и печени, при патологиях в мышцах и цереброваскулярных заболеваниях.
«Неклеточные компоненты продуктов МСК, например, такие как микровезикулы (ещё их называют внеклеточным транспортом (маленькие экзосомы покрытые билипидным слоем с внутриклеточными компонентами и с поверхностными рецепторами на липидном слое)) применяются для улучшения восстановления тканей и органов. Помимо поддерживающей и регулирующей функции МСК и их субпопуляции, обладают иммуномодулирующим эффектом, а именно способны подавлять аутоиммунные процессы».
Они позволяют регулировать процесс восстановления не только в ближнем окружении, но и в удаленных областях организма. МСК также активно используются в различных терапиях при ревматоидных артритах, в качестве поддерживающей терапии при трансплантации органов и гемопоэтических стволовых клеток. МСК демонстрируют эффективность при трансплантации даже без HLA совместимости. Введение МСК используется для профилактики и/или лечения острой РТПХ (реакции «трансплантат-против хозяина»), одного из самых распространенных посттрансплантационных осложнений.
В отличии от CAR-T клеточной терапии, которая требует сбор клеток у пациента, модификацию и введение, в терапии с использованием потомков мезенхимных стволовых клеток происходит культивирование клеток и введении их пациенту. По словам ученых, эта технология проще и менее дорогостоящая.
Способы введения таких клеток различны: внутривенно в виде суспензии или локально в области повреждения как в виде суспензии, так и совместно с вспомогательными частицами/веществами, например, керамическими или другими органическими носителями или в составе матрикса. Механизм транспорта МСК к местам повреждения не так давно описан японскими учеными на примере плюрипотентных клеток Muse (одна из разновидностей МСК). В статье говорится, что при повреждении в тканях и органах подается своего рода сигнал стресса. MUSE Клетки, находящиеся в костном мозге, активируются и выходят в кровоток. Циркулируя по кровотоку, они целенаправленно доставляются к местам повреждения, где и участвуют в регенерации.
«На поверхности этих клеток есть рецепторы, которые распознают маркеры повреждения и маркеры мертвых клеток. Адгезируются (прилипают) и активируются, в последствии заменяя поврежденные клетки. По сравнению с мезенхимными клетками, которые, в основном, оседают в легких, Muse клетки имеют повышенное сродство с областями повреждения».
В статье приведен пример при повреждении миокарда. Таким образом, выбор правильной линии доставки и культивации субпопуляции МСК позволяет улучшить терапевтические показатели.
"Это обзорная работа, и она базируется во многом на результатах 2018 года. Японские коллеги показали результаты, схожие с нашими. Только мы работали с субпопуляцией, характеризованной как МСК, на мышах. Они работали с субпопуляцией характеризованной, как Muse. Клетки имеют формально различные маркеры, но высока вероятность, что это одна и та же общая субпопуляция клеток. Продемонстрировано длительное выживание таких клеток при аллогенной трансплантации и, в данном случае, при повреждении сердца. Субпопуляцию Muse клеток вводили внутривенно, показывая их направленную доставку к местам повреждения, их повышенную эффективность по сравнению с мезенхимными стромальными клетками».
С одной стороны, работа иностранных коллег из-за представленной аллогенной модели напрямую конкурирует с результатами российских ученых. В российском исследовании демонстрируются результаты с применением конкретного иммунного маркера (GFP). При этом в российском исследовании предварительно активирована иммунная система. Методологически это две независимые работы, но показывающие общие тенденции и выводы. Признание за МСК статуса «иммунопривилегированных» открывает новую перспективу для терапии с использованием этих клеток. Однако, впереди ещё много научных задач. Например, можно ли, активировать МСК внутри организма, не прибегая к процедуре их выделения и культивирования? А если культивирования не избежать, то каковы должны быть протоколы культивирования, чтобы сохранить их иммунопривилегированность и терапевтически значимые характеристики?
Утверждение биомедицинских клеточных продуктов на основе МСК находится на относительно ранней стадии, но постепенно ускоряется. В России вопрос массового применения мезенхимных стволовых клеток как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами связан с вопросами законодательного и правового регулирования применения клеточных технологий.
Тем не менее поиск по сайту ClinicalTrials.gov показывает, что сегодня МСК тестируют примерно в 1300 клинических испытаниях.
