В стенах центра клиническую апробацию прошли инновационные методы для пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, профилактики развития рецидива, лечения гемофилии, болезни Гоше, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза, диффузной В-крупноклеточной лимфомы ЦНС. Доказав свою эффективность разработанные и апробированные методы вошли в клинические рекомендации и успешно используется в практике врачей.
Клиническая апробация представляет собой практическое применение разработанных и ранее не применявшихся методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи для подтверждения доказательств их эффективности.
Михаил Юрьевич Дроков — руководитель сектора научных исследований химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга НМИЦ гематологии Минздрава России, к.м.н.
«НМИЦ гематологии несмотря на то, что очень много оказывает медицинской помощи, на самом деле его основная и ведущая роль заключается в разработке новых методов лечения, профилактики и диагностики заболеваний и состояний. Наша основная задача как центра как научных сотрудников что-то придумать, проработать, организовать получить хорошие данные и дальше попытаться уже это экстраполировать на всю страну. Для того чтобы эти методы можно было внедрять в 2015 году правительством был разработан такой механизм как – клиническая апробация. После разработки ведущими центрами передовых методов далее их рассматривает экспертная комиссия и этический комитет Министерства здравоохранения. После одобрения программа стартует. Иными словами, клинические апробации — это своего рода клинические гранты. Смысл их заключается в том, что клинические апробации позволяют быстро внедрить самые передовые технологии обеспечить их доступность сначала для небольшого числа пациентов, а потом масштабировать уже самые эффективные на всю страну».
Галина Александровна Исинова – врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационаром НМИЦ гематологии Минздрава России, к.м.н.
«Задача клинической апробации подтвердить их безопасность и эффективность, с целью внедрения уже в широкую практику для того чтобы в последующем их можно было включить сначала в клинические рекомендации, а уже далее на основании показаний клинических рекомендации включать их в высокотехнологичную медицинскую помощь, или обязательную (ОМС). Это и есть основной критерий клинической апробации».
Комментарии авторов и соавторов протоколов клинической апробации новых методов для лечения пациентов с заболеваниями системы крови.
Заведующая клинико-диагностическим отделением гематологии и нарушений гемостаза, врач-гематолог, ведущий научный сотрудник, д.м.н. Надежда Ивановна Зозуля.
Метод лечения, направленный на элиминацию ингибитора у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А.
«Наиболее грозным осложнением при проведении заместительной терапии концентратами факторов свертывания крови у пациентов с гемофилией является появление ингибиторов FVIII или FIX - антител, которые полностью нивелируют действие тех препаратов, которые используются для лечения этой патологии. Быстро остановить, а тем более предотвратить развитие кровотечений у этих пациентов становится очень сложно. Единственным методом элиминации ингибиторов является проведение длительной иммунотолерантной терапии с использованием высоких доз препаратов. Подобная тактика лечения была применена в отношении пациентов с ингибиторной гемофилией А в рамках клинической апробации, которая проводилась с 2015 по 2017 годы. Целью апробации явились разработка протокола и оценка эффективности высокодозной терапии у пациентов с ингибиторами FVIII, а также определение прогностических факторов для достижения иммунологической толерантности. Каждый пациент на протяжении нескольких месяцев ежедневно, 1-2 раза в сутки, внутривенно получал большие дозы концентратов фактора свертывания крови. Полный успех был достигнут у 73% пациентов. В результате проведенной работы данный метод лечения включен в национальные клинические рекомендации и успешно используется в рутинной практике лечения пациентов с гемофилией».
Анна Григорьевна Туркина — заведующая отделением клинико-диагностическое отделение гематологии миелопролиферативных заболеваний, врач-гематолог, профессор, д.м.н.
Метод лечения больных ХМЛ с глубокой молекулярной ремиссией без воздействия ингибиторов тирозинкиназ под контролем молекулярно-генетических методов исследований
Терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) позволила не только снизить риск прогрессии хронического миелолейкоза (ХМЛ), но и значительно увеличила продолжительность жизни больных. В настоящее время продолжительность жизни пациентов в хронической фазе ХМЛ, сопоставима длительностью жизни у больных без лейкоза. При длительной терапии ИТК, более чем у 50% удается достичь очень низкого или неопределяемого уровня минимальной остаточной болезни, при котором можно обсуждать вопрос отмены лечения. Этот вопрос особенно актуален у 40-60% больных с нежелательными явлениями, которые развивается на фоне приема препаратов. Таким образом, целью лечения является улучшение качества жизни и уточнение возможности наблюдения за больными без пожизненного приема препаратов.С 2015 по 2018 гг в рамках клинической апробации, проводимой Министерством здравоохранения РФ (ID№18-10), стартовало проспективное исследование по наблюдению за больными ХМЛ без терапии. В исследование были включены 98 больных в хронической фазе ХМЛ со стабильным глубоким молекулярным ответом (BCR::ABL≤0,01 %).
Выживаемость без необходимости возобновлять лечение через 1 год и 5 лет составила 51% и 46%, соответственно. Случаи развития поздних молекулярных рецидивов после 3 лет наблюдения без терапии отмечались крайне редко (у 4% больных), а после 5 лет отмены ИТК, потери ответов не зафиксированы.
Условием безопасного применения данного подхода является своевременная оценка остаточного клона лейкемических клеток методом количественной ПЦР. Учитывая, что большинство больных теряют ответ в первый год после отмены терапии, необходима его оценка не реже, чем 1 раз в 2 мес; после 3 лет наблюдения допустим более редкий мониторинг с частотой 2-3 раза в год. Важно подчеркнуть, что все больные, которые потеряли ответ, восстановили его при возобновлении приема ИТК.
С 2020 года возможность наблюдения за больными без терапии включена в российские и международные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХМЛ.
В рекомендациях прописаны условия безопасного использование данного подхода.
Наблюдения за больными, принимавшими участие в исследовании, продолжается.
Евгений Евгеньевич Звонков – заведующий отделением гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, врач-гематолог, д.м.н.
Метод улучшения эффективности программной химиотерапии первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы ЦНС
«Первичная лимфома ЦНС одна из самых агрессивных опухолей лимфатической системы. Быстрый рост опухоли, неврологический дефицит уже в дебюте заболевания приводят к поздней диагностике и значительно ухудшают прогноз заболевания. До недавнего времени пациенты с первичной лимфомой ЦНС практически не имели шансов на выздоровление. Даже самые интенсивные курсы химиотерапии приводили лишь к временному улучшению. Заболевание требует комплексного мультидисциплинарного подход к диагностике и лечению.
В ФГБУ НМИЦ гематологии в рамках клинической апробации был разработан и с успехом применен новый протокол терапии больных первичной лимфомой ЦНС. Основу протокола составляла принципиально иная стратегия лечения. Первый этап был нацелен на максимальное сокращение опухолевой массы в ходе короткой индукции, состоящей из 4 курсов химиотерапии. Больные в прямом смысле «становятся на ноги», возвращаются к нормальной жизни. Вторым этапом проводится высокодозная терапия с трансплантацией аутологичных кроветворных клеток.
Новый протокол продемонстрировал очень высокую эффективность – 80% пациентов достигли полной ремиссии. Новую программу начали постепенно внедрять в региональные центры, в ближайшее время она будет включена в «Национальные клинические рекомендации». Однако работа продолжается. В перспективе - разработка нового протокола с применением инновационных препаратов».
Лариса Анатольевна Кузьмина – заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, врач-гематолог, к.м.н.
Использование трифункциональных алкилирующих соединений с целью повышения эффективности трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов гемобластозами с высоким риском поражения ЦНС.
«Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - важный этап лечения пациентов с отдельными гемобластозами, без которого невозможно выздоровление. К сожалению, в некоторых случаях после трансплантации возможно развитие экстрамедуллярных рецидивов заболевания, в том числе, с поражением центральной нервной системы. Для уменьшения риска развития такого рецидива проведено изучение новых режимов кондиционирования с использованием препаратов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и снижать риски развития рецидива с поражением центральной нервной системы».
Ислам Мухарбекович Накастоев, Заведующий отделением забора гемопоэтических стволовых клеток, обработки и хранения костного мозга и (или) гемопоэтических стволовых клеток, врач-гематолог, к.м.н.
Метод повышения частоты достижения ремиссий у пациентов с множественной миеломой из группы высокого риска за счет включения моноклонального антитела в стандартную терапию первой линии.
«Лечение больных множественной миеломой из группы высокого риска требует особого подхода от врача гематолога. Мы включили один из самых современных препаратов в индукционную терапию, что позволило повысить частоту достижения очень хороших ответов, что в свою очередь потенциально может привести к улучшению как беспрогрессивной, так и общей выживаемости больных».
Грачев Александр Евгеньевич — врач-гематолог отделения химиотерапии гематологических заболеваний НМИЦ гематологии Минздрава России, к.м.н.
Повышение эффективности индукционной терапии для пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема — применение ингибитора тирозинкиназы Брутона в комбинации с иммунохимиотерапией.
«Значительно улучшили результаты терапии макроглобулинемии Вальденстрема у молодых пациентов из группы высокого риска! Общая 5 летняя выживаемость 95%, 5 лет выживаемость без прогрессии 80%. Впервые реализовали риск, адаптированный подход к терапии заболевания. Впервые реализовали концепцию комбинированного таргетного и иммунохимиотерапевтичекского воздействия на опухоль у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема!»
Михаил Юрьевич Дроков – руководитель сектора научных исследований химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга НМИЦ гематологии Минздрава России, к.м.н.
Клиническое применение инфузий донорских лимфоцитов в сочетании с 5-азацитидином с целью профилактики развития рецидива у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Гипометилирование ДНК лимфоцитов донора 5-азацитидином с целью профилактики развития рецидива острого лейкоза у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Терапия цитомегаловирусной инфекции с использованием специфичных к цитомегаловирусу Т-лимфоцитов (анти-ЦМВ лимфоцитов) в сочетании и без ганцикловира y взрослых пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Профилактика цитомегаловирусной инфекции с использованием специфичных к цитомегаловирусу Т-лимфоцитов (анти-ЦМВ лимфоцитов) у взрослых пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Терапия гипофункции трансплантата селектированными донорскими CD34+ клетками у взрослых больных гемобластозами с гипофункцией трансплантата после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Алгоритм стратификации рисков развития рецидива на основании компетентности Т-клеточного звена иммунной системы и наличия минимальной остаточной болезни у взрослых пациентов с острыми лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Профилактика отторжения трансплантата на основе определения наличия донор-специфичных антител и генетических особенностей врожденного иммунитета (системы KIR) у взрослых реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
«В нашем научном подразделении было разработано 7 клинических апробаций. Впервые мы начали эти технологии разрабатывать с 2017 года. Испытания проводятся на базе отделения химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, дневного стационара иммунохимиотерапии после трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, отделения гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток.
Самая первая наша клиническая апробация была посвящена методам профилактики развития рецидива после трансплантации. Был использован азацитидин и лимфоциты доноров. Суммарно в первый год общая выживаемость пациентов без рецидива, включённых в исследование, превысила 70-75 %, что для пациентов, которые относятся к категории высоко рискованных, считается отличным показателем. В 2019 году у нас было принято в работу уже четыре клинические апробации. Совместно с лабораторией трансплантационной иммунологии мы начали разработку и применение метода получение и применение ЦМВ специфичных лимфоцитов как для лечения, так и для профилактики цитомегаловирусной инфекции.
Также совместно с отделом трансфузиологии было сделано исследование по применениюмы начали использовать CD 34+ селектированныхе клетоки для лечения так называемой гипофункции трансплантата. Это ситуация когда после трансплантации у человека живет донорский донорский костный мозгтрансплантат, однако он плохо функционирует, что ведет к инфекциям и прочему. Введение пациенту специально обработанных клеток позволяет эту проблему решить. По нашим данным, в 70 – 80% случаев это приводит к восстановлению числа лейкоцитов.
Еще одна клиническая апробация была посвящена модифицированному протоколу использования лимфоцитов с CD. Она также прошла успешно, показав неплохие результаты. Мы поняли, что еще необходимо модифицировать и к чему еще нужно стремиться.
В следующие годы у нас уже была одобрена клиническая апробация по иммуномониторингу и мониторингу минимальной остаточной болезни. Здесь мы постарались понять, насколько информация о Т-клеточном иммунитете и минимальной остаточной болезни влияет на развитие рецидива и общей выживаемости пациентов после трансплантации. Насколько это целесообразно исследовать в текущей структуре, в текущей трансплантационной активности нашего центра. Стоит отметить, что в некоторых клинических апробациях мы выступали единственными исполнителями. В некоторых нам помогали и другие центры, например, как наш vis-а-vis ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.
В 2022 у нас одобрена клиническая апробация по донор- специфичным антителам. Она представляет из себя метод, направленный на диагностику возможной профилактику приживления несостоятельности трансплантата. Основная цель - снизить риски пересадки трансплантации связанные с неприживлением. донорского трансплантата (гемопоэтических стволовых клеток), против которого у пациента имеются антитела. Надеемся, что в этом году эта клиническая апробация начнется, и через три года мы уже сможем рассказать какие-то результаты».
Ольга Александровна Алешина (Гаврилина), Заведующая отделением гематологии и химиотерапии острых лейкозов и лимфом, врач-гематолог, онколог, к.м.н.
Диагностика минимальной остаточной болезни у больных острыми милфобластными лейкозами с целью минимизации потребности в трансплантациях аллогенного костного мозга.
«Клиническая апробация по диагностике минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных с острыми лимфобластными лейкозами проводилась с целью оптимизации аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Основной задачей было показать насколько такая диагностика – как оценка МОБ, действительно может помочь с отбором пациентов для аллогенной трансплантации. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток– это сложная, высокоэффективная, но вызывающая тяжелые посттрансплантационные осложнения. В рамках клинической апробации более чем для 100 пациентов удалось бесплатно реализовать такой современный метод диагностики как – оценка минимальной остаточной болезни. Кроме того, всем пациентам проводилась полная комплексная первичная диагностика. Апробация показала, что оценка МОБ действительно показывает скорость редукции опухолевого клона, и таким образом позволяет отобрать пациентов, которые имеют недостаточный ответ на химиотерапию, и которым может помочь применение аллогенной трансплантации.
Если у пациента после окончания индукционной терапии не определяется минимальная остаточная болезнь, то этим пациентам действительно можно не выполнять аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток крови. Исключение – пациенты из группы очень высокого риска с определенными цитогенетическими аномалиями. Таким образом, было подтверждено что мониторинг МОБ позволяет уменьшить количество нуждающихся в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови».
Родион Викторович Пономарев, руководитель сектора изучения неопухолевых заболеваний системы крови НМИЦ гематологии Минздрава России, врач-гематолог, к.м.н.
Заместительная ферментная терапия взрослых пациентов с болезнью Гоше 1 типа с использованием поддерживающего режима.
«Целью клинической апробации являлась разработка оптимального, научно и экономически обоснованного режима ферментной терапии, учитывающего объем накопленного субстрата и, соответственно, степень выраженности клинических проявлений заболевания у каждого пациента. Заместительная ферментная терапия является современным стандартом лечения болезни Гоше, своевременное начало лечения приводит к регрессу большинства проявлений и симптомов заболевания, позволяет пациентам сохранить трудоспособность и вести активную социальную и профессиональную жизнь, заводить семью. Однако, пожизненный характер лечения этой метаболической патологии со временем становится бременем для многих пациентов, а необходимость регулярных внутривенных инфузий приводит к ухудшению венозного доступа. В связи с этим, мы поставили перед собой задачу апробировать поддерживающий режим ферментной терапии, заключающийся в увеличении интервалов между инфузиями ферментного препарата со стандартных двух недель до одного месяца. Строгий контроль всех параметров активности заболевания на фоне редуцированного режима терапии позволил не допустить прогрессии заболевания и развития осложнений, при этом, уменьшение количества и частоты инфузий положительно отразилось на качестве жизни пациентов. В ходе исследования было доказано, что применение поддерживающего режима ферментной терапии эффективно и может безопасно применяться у пациентов, достигших целей лечения заболеваний. Результаты апробации были учтены при разработке клинических рекомендаций по болезни Гоше и внедрены в протоколы ведения пациентов в России».
Ирина Анатольевна Лукьянова — заведующая дневным стационаром онкологии и химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения, врач-гематолог, к.м.н.
«Больные с острыми миелоидными лейкозами требуют незамедлительной терапии высокоэффективными схемами. Помимо эффективности, важное значение имеет низкая токсичность применяемых препаратов, что позволяет снизить летальность больных на ранних этапах лечения, и сохранить достигнутый ответ на длительное время, не ухудшая качество жизни пациентов. Апробированный метод позволяет достичь всех перечисленных целей, более того, его легко можно воспроизвести в региональных клиниках и у пациентов есть возможность получать данную терапию в амбулаторных условиях».
Ирина Владимировна Гальцева — заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга, руководитель сектора иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга, врач-гематолог, к.м.н.
Метод интегральной оценки рисков развития рецидива у взрослых больных острыми миелоидными лейкозами из всех групп риска (кроме ОМЛ с изменениями, свойственными миелодисплазии) с целью уменьшения числа трансплантаций аллогенных стволовых гемопоэтических клеток в первой полной ремиссии на основе динамического анализа резидуального лейкемического клона по сравнению с анализом только на основе исходных генетических характеристик бластных клеток.
«Больные острым миелобластным лейкозом - это сложная когорта пациентов. В клинической апробации метода интегральной оценки рисков развития рецидива, мы делаем упор на диагностическую тактику.
Наша задача сделать аллогенную трансплантацию приемлемым методом терапии для пациентов, которым действительно это будет показано. Целесообразность применения трансплантации должна быть обоснована.
Если мы не будем выявлять в динамике МОБ, то эта группа пациентов будет лечиться без трансплантации. С одной стороны –минимизируем риски для пациентов, т.к. трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток всегда сопряжена с осложнениями, с другой – экономия финансирования, которое выделяется на проведение дорогостоящих трансплантаций.
Это диагностическая клиническая апробация, где задействованы основные методы исследования минимальной остаточной болезни начиная с этапа диагностики, далее мониторинг методом проточной цитометрии, полимеразной цепной реакции, цитогенетическими методами исследования. Все маркёры, которые существуют в нашем арсенале будут использованы на современном уровне. Мы надеемся, что клинической апробацией метода добьёмся оптимизации лечебного процесса.
Сегодня мы работаем над тем, чтобы исследования, которые направлены на диагностику и мониторинг опухолевых клеток, например, такой как иммунофенотипирование были включены в обязательное медицинское страхование. Без отслеживания минимальной остаточной болезни невозможно сейчас проводить современную терапию опухолевых заболеваний системы крови. А затраты, выделенные на эти методы исследования, окупятся экономией средств, объективно не потраченных на трансплантацию или таргетные препараты, которые будут не показаны учитывая результаты мониторинга минимальной остаточной».
