Опухолевые заболевания системы крови часто сопровождаются снижением лейкоцитов — белых клеток крови, отвечающих за иммунитет. Если снижение достигает критических значений и продолжается достаточно долго, возникают инфекционные осложнения, одно из них — инвазивный аспергиллез.
Врач-бактериолог, заведующая лабораторией микробиологии НМИЦ гематологии Минздрава России, кандидат медицинских наук Анна Мальчикова рассказывает о причинах и способах борьбы с опасным заболеванием.
— Чем опасен инвазивный аспергиллез для пациентов?
— Инвазивный аспергиллез – тяжелое инфекционное осложнение с растущей частотой и низкими показателями общей выживаемости. Без лечения, направленного на устранение причины заболевания, инвазивный аспергилез практически всегда заканчивается летальным исходом. За последние 10 лет ранняя диагностика и адекватная терапия позволили снизить показатели летальности до 30%, но цифры все равно внушительные.
— Расскажите, пожалуйста, подробнее о причинах заболевания.
Возбудители – грибы рода Aspergillus. В 50% случаев аспергиллез вызывает условно-патогенный плесневый гриб Aspergillus fumigatus, особенно опасный для людей с ослабленным иммунитетом, к числу которых относятся больные гемобластозами, онкологическими заболеваниями, COVID-19, туберкулезом, бронхиальной астмой, муковисцидозом. Для здорового человека эти грибы не опасны.
A. fumigatus распространены повсеместно. Их споры летают в воздухе, особенно в местах с высокой влажностью, пересечением воздушных масс. Эти грибы обитают в почве, на растениях, органических отходах. В журнале Science недавно было опубликовано исследование британских ученых, которые показали, что патогенный грибок распространяется с движением воздушных масс. Волонтеры под руководством ученых в течение года отбирали пробы воздуха по всей стране, и в половине из 1894 проб был получен рост A. Fumigatus. 4,7% из них были устойчивы к тебуконазолу – фунгициду, применяющемуся в сельском хозяйстве, а также к «медицинским» азолам. Ученые предполагают, что этот результат подтверждает гипотезу о едином механизме возникновения резистентности A. fumigatus к «медицинским» азолам и фунгицидам.
— В упомянутом исследовании задействовано большое количество волонтеров. Как вы относитесь к citizen science? В каких областях знания возможны исследования с участием волонтеров?
— К citizen science я отношусь положительно. Стоит вспомнить Чарльза Дарвина, который изучал медицину, но в качестве волонтера-натуралиста на корабле «Бигль» бороздил просторы океана и новых земель, что и положило начало его «Теории эволюции». Волонтеры помогают обработать большие данные за кратчайшие сроки, а статистические методы анализа сокращают ошибки на всех этапах. Я считаю, что волонтеры могут помогать во всех областях науки.
— Вернемся к Aspergillus fumigatus. Какие заболевания он вызывает?
— Он вызывает самый распространенный микоз легких – аспергиллёз. Эта группа заболеваний, различающихся по клиническим проявлениям, прогнозу и контингенту больных, а именно: инвазивный аспергиллёз, хронический аспергиллёз лёгких и аллергический бронхолегочный аспергиллёз. В нашей клинической практике у больных гемобластозами на фоне длительной нейтропении, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, у больных острыми лейкозами возникает инвазивный аспергиллёз легких, о котором мы говорили в самом начале.
— Каковы средства борьбы с Aspergillus fumigatus?
— Для лечения инвазивного аспергиллеза легких применяют противогрибковые препараты из группы азолов. Препараты выбора: вориконазол и изавуконазол. Пациентам из группы высокого риска назначают антимикотики профилактически, больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток помещают в палаты с HEPA-фильтрами. С той же целью — для исключения источника заражения — в палате запрещено иметь цветы и принимать продукты, содержащие плесневые грибы, например, сыр с плесенью.
— Действительно ли сельскохозяйственные химикаты формируют устойчивость грибов к препаратам, и это те самые грибы, которые потом попадают к пациентам?
— Мишень действия «медицинских» азолов и фунгицидов идентична – это 14α-деметилаза. За счет связывания с ферментом 14α-деметилазой (CYP51) происходит подавление синтеза эргостерола. В результате длительного применения азолов в стационаре и фунгицидов в сельском хозяйстве возникают мутации в белках CYP51, что ведет к нарушению связывания препарата и фермента-мишени. Иммунокомпрометированные больные могут вдохнуть споры резистентных A.fumigatus, в результате чего у них развивается инвазивный аспергиллез лёгких. Первый вориконазолрезистентный штамм был выделен из окружающей среды еще в 2007 г. исследователями из Нидерландов. В 2009 году учеными из Великобритании был описан первый штамм, полученный от больного инвазивным аспергиллезом легких и острым лейкозом, обладающий резистентностью к азолам. А с 2010 года такие штаммы были выделены во многих странах мира. В России первый вориконазолрезистентный штамм A. fumigatus был выделен в нашем Центре от больного с инвазивным аспергиллезом и острым лейкозом после аллогенной трансплантации костного мозга в 2022 году. Резистентность была обусловлена наличием мутации TR46/Y121F/T289A в гене CYP51A – одной из самых распространенных мутаций в мире.
Исследование чувствительности A. fumigatus к антимикотикам – очень актуальный вопрос. Врачи в случае неудач в терапии вориконазолом инвазивного аспергиллеза, вызванного A. fumigatus, должны знать о возможной резистентности этих штаммов к препарату первой линии. Помимо этого, врачам-бактериологам, микологам необходимо внедрять методики по определению чувствительности A. fumigatus в рутинную практику в лабораториях микробиологии. Иммунокомпрометированные больные также должны знать о возможных источниках заражения аспергиллезом и избегать их.
