Отвечает Екатерина Юрьевна Челышева, врач-гематолог клинико-диагностического отделения гематологии миелопролиферативных заболеваний НМИЦ гематологии Минздрава России, ведущий научный сотрудник, доктор медицинских наук.Пациенты знают, что диагноз хронический миелоидный лейкоз — это заболевание длиною в жизнь. Однажды поставленный, диагноз остается с пациентом даже после достижения ремиссии. Мониторинг состояния заболевания нужен в течение всей жизни.
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — это редкое заболевание. Распространенность составляет 0,7 случая на 100 тысяч человек в год. Несмотря на это, количество пациентов с таким диагнозом растет. Одной из причин является увеличение продолжительности жизни пациентов с ХМЛ, которая приближается к средней продолжительности жизни в общей популяции — но только при условии достижения ответа на лечение.
Среди пациентов НМИЦ гематологии общая выживаемость в хронической фазе ХМЛ составляет до 95% через семь лет наблюдения. В продвинутых фазах заболевания (фаза акселерации, бластный криз) этот показатель ниже.
Лечение ХМЛ проводится в постоянном непрерывном режиме в течение многих лет, основа его — таргетная, то есть прицельная, терапия современными препаратами — ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). В истории болезни три персонажа: сам пациент, его лечащий врач и коварная болезнь. Есть еще четвертый участник — современный таргетный препарат, который принципиально улучшает прогноз и позволяет получить тот самый ответ на лечение и высокие показатели выживаемости. Основное значение для получения хорошего результата терапии имеет приверженность лечению, то есть готовность пациента принимать препарат ежедневно и непрерывно в течение многих лет. В этом состоит ответственность пациента за результат лечения. Результаты проведения таргетной терапии регулярно оцениваются молекулярно-генетическими методами.
ХМЛ хорошо поддается контролю. Здоровый образ жизни позволяет снизить обычные риски, а также риски, связанные с ХМЛ. Можно сказать, что это заболевание с многолетним течением — своеобразный дополнительный шанс для пациентов улучшить свой образ жизни.
С самого начала заболевания пациенту важно знать не только как лечиться, но и как себя вести, что можно и что нельзя и как строить свою жизнь дальше. На фоне лечения возникают разные жизненные ситуации, которые следует обсуждать с врачом. Вопросы касаются диеты, образа жизни, планирования семьи, интерпретации результатов анализов, сочетания лекарств, состояния иммунитета, социальных моментов. Ответы на них зависят от этапа лечения, на котором находится пациент и от достигнутого эффекта терапии:
— полный гематологический ответ (нормальный анализ крови)
— полный цитогенетический ответ (нормальный кариотип, без Ph-хромосомы) или его эквивалент, молекулярный ответ МО2 (экспрессия химерного гена BCR::ABL1 в крови менее 1%)
— большой молекулярный ответ (БМО – при значении BCR::ABL1 менее 0,1%)
— глубокий молекулярный ответ. Он бывает двух видов: МО4 – при значении BCR::ABL1 менее 0,01% и более глубокий МО4,5 при значении BCR::ABL1 менее 0,0032%. В случае если в заключении лаборатории содержится указание на «отрицательный» результат ПЦР или результат обозначен как «0» необходимо уточнить чувствительность метода, для того, чтобы определить категорию глубокого молекулярного ответа МО4 или МО4,5. Если чувствительность метода составляет 4 lg и более – это МО4, если lg – это МО4,5.
При стабильно сохраняющемся глубоком МО4,5 возможно обсуждать с пациентом отмену терапии ИТК – но только в том случае, если у пациента есть и другие критерии соответствия наблюдению в ремиссии без лечения.
Мы собрали ответы на часто задаваемые вопросы самой многочисленной группы пациентов — пациентов с ремиссией хронического миелоидного лейкоза на фоне длительного приема препаратов — ингибиторов тирозинкиназ (ИТК).
1.Что делать, если появляются жалобы на фоне приема препарата?
На приеме обсуждаются жалобы, связанные с приемом препарата. Задача врача на этом этапе — подобрать терапию таким образом, чтобы она переносилась максимально легко, и пациент мог вести нормальный образ жизни. Для этого иногда может потребоваться корректировка дозы препарата или применение сопроводительной терапии. Очень важно распознать и отделить жалобы и симптомы, связанные с применением препарата, от симптомов других сопутствующих заболеваний, которые могут быть у пациента.
2. Что под запретом?
— Рекомендовано избегать тех продуктов, которые способны менять концентрацию препарата. Это грейпфрутовый сок, травяные сборы со зверобоем, большое количество черного перца. Нужно понимать, что взаимодействие ИТК с абсолютно всеми лекарственными препаратами отдельно не исследовалось, а эффекты взаимодействия с различными биодобавками также не изучалось и неизвестно
— Избыточное количество солнца и ультрафиолета. Избыточный ультрафиолет способствует развитию онкологических процессов. Кроме того, в ряде случаев сами препараты — ингибиторы тирозинкиназ могут увеличивать чувствительность кожи к солнцу. Необходимо использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором.
— Баня, сауна, тепловые процедуры — на первых этапах лечения, до получения ремиссии.
3. Какие препараты можно или нельзя применять одновременно с ингибиторами тирозинкиназ?
Ингибиторы тирозинкиназ перерабатываются в печени с участием печеночных ферментов, как и многие другие лекарства и биологически активные вещества. При одновременном применении препаратов, которые имеют тот же путь метаболизма, что и ингибиторы тирозинкиназ (в печени, с участием тех же ферментов), возможно как повышение концентрации ИТК (при этом выше вероятность побочных эффектов), так и ее снижение (при этом снижается и эффективность препарата).
Исходя из свойств ИТК, следует исключить одновременный прием сильных субстратов ферментов цитохрома р450 и препаратов, удлиняющих интервал QT на ЭКГ. Эта информация есть в инструкции-вкладыше к конкретным препаратам.
Проверить потенциальное взаимодействие разных препаратов можно на специальных сайтах, например, https://www.drugs.com/drug_interactions.html (содержание на английском) или https://mediqlab.com/check-interactions (русскоязычный сайт)
4. Можно ли курить и употреблять алкоголь?
Категорического запрета нет, но, по возможности, оба эти фактора лучше исключить.
Алкоголь, так же, как и ИТК, перерабатывается в печени, — а она у человека всего одна. Курение приводит к атеросклерозу сосудов. Учитывая, что некоторые ИТК и без того влияют на сердечно-сосудистую систему, курение усиливает побочные эффекты. Некоторые исследования показывают, что курильщики с ХМЛ имеют худший прогноз.
5. Когда можно отменять лечение ингибиторами тирозинкиназ?
Отмену ИТК возможно рассматривать только при условии длительного сохранения глубокого молекулярного ответа МО4,5.
Схема отмены препарата описана в российских клинических рекомендациях 2020 г и новой версии от 2024 г.
Оптимальные критерии для отмены:
- Продолжительность терапии ИТК более 5 лет
- Глубокий молекулярный ответ (МО4,5) длительностью не менее одного-двух лет
Обязательные условия для отмены:
- Хроническая фаза ХМЛ без фазы акселерации и бластного криза в анамнезе
- Мотивированный пациент
- Доступ к сертифицированной лаборатории, выполняющей молекулярно-генетические исследования, и возможность быстрого получения ПЦР
- Согласие пациента на выполнение более частого мониторинга (1 раз в 1-2 мес первые 6 месяцев; 1 раз в два месяца с 7-го по 12-й месяц и 1 раз в три месяца в последующем).
В НМИЦ гематологии применяют также пошаговое снижение дозы ИТК для пациентов с глубоким молекулярным ответом.
Не все пациенты готовы «уйти на стоп», то есть наблюдаться без лечения. Многим спокойнее остаться на терапии. Обязательное условия отмены терапии – мотивированность пациента.
6. Можно ли иметь детей?
Хронический миелоидный лейкоз — это не наследственное заболевание. Аномальная Ph-хромосома, которая вызывает заболевание, возникает в соматических клетках в течение жизни пациента и не затрагивает структуру яйцеклеток и сперматозоидов. Это не врожденная поломка, и сама по себе передаться детям не может. У пациентов с ХМЛ описано много случаев рождения здоровых детей. Мужчинам, планирующим отцовство, прекращать прием препаратов-ингибиторов тирозинкиназ не требуется, так как они не имеют генотоксического действия. Сотни, если не тысячи мужчин стали отцами на фоне терапии. Влияния ИТК на потенцию также не отмечено. Если возникают жалобы или какие-то вопросы, их следует обсудить с лечащим врачом.
Во время беременности приходится взвешивать риски для женщины и ребенка. Есть разные подходы к ведению беременности. Самое важное – это планировать беременность после достижения наиболее глубокой ремиссии заболевания, тогда риски ее ведения минимальны. В случае незапланированной беременности возможность ее вынашивания должна быть обсуждена с лечащим врачом. Мы придерживаемся подхода, при котором зачатие допустимо на фоне приема ИТК, но прием должен быть немедленно прекращен, как только подтвердилась беременность. Потеря или отсутствие молекулярного ответа МО2 является показанием к возобновлению терапии во время беременности. Возможно назначение отдельных ИТК (разрешено только два препарата) после 15-ти недель беременности, так как есть данные об их безопасном применении и ограниченном проникновении через плаценту.
После появления ингибиторов тирозинкиназ прошло уже более 20-ти лет, накапливаются случаи рождения детей на фоне ХМЛ, их уже около двухсот. Среди них есть многоплодные беременности и мамы с двумя-тремя родами.
7. Можно ли делать прививки?
Терапия ИТК не вызывает какого-либо значимого иммунодефицита. У пациентов в ремиссии с нормальными показателями крови нет противопоказаний к вакцинации. Результаты вакцинации и риск заболеть такой же, как у населения в целом. Необходимо выбирать вакцину с доказанной клинической эффективностью, и обсуждать с врачом свои возможные индивидуальные риски. Прерывать терапию на время вакцинации не нужно.
8. Как часто нужно делать мониторинг пациенту в ремиссии?
На первом году терапии контроль делается один раз в 3 месяца, в том числе молекулярный мониторинг. Если достигнут большой молекулярный ответ — раз в полгода. У пациентов на «стоп» более частый контроль.
У пациентов в фазе акселерации или бластного криза другие правила.
На практике возможны более частые посещения врача, если возникают вопросы или проблемы с приемом препарата.
9. Какие наиболее частые побочные эффекты у препаратов-ИТК?
Препараты ИТК разных поколений имеют разные побочные эффекты. Имеет значение степень их выраженности.
— Отеки чаще всего возникают на лице, в области глаз и, как правило, имеют не клинически значимый, а в большей степени косметический эффект. Правило для пациента: не усугублять этот побочный эффект, то есть исключить соленую пищу, особенно на ночь, ограничить жидкость. Уменьшить отек могут холодные компрессы с ромашкой. Если отек очень сильный, имеет смысл обсудить с доктором назначение мочегонных средств.
— Тошнота чаще всего может возникать при приеме натощак препарата иматиниб. При этом действие препарата не зависит от времени приема. Нужно выбрать оптимальное время приема и придерживаться его. Например, принимать препарат с пищей или после плотного обеда. Не рекомендуется сразу после приема препарата принимать горизонтальное положение, так как это может дополнительно раздражать пищевод и вызывать неприятные ощущения. Если эти меры не помогают, тошнота очень сильная или появляется рвота, возможно, нужно сменить препарат или снизить дозировку. Но решение об этом принимается врачом на консультации.
— Сыпь может появляться при приеме любых ИТК, в основном, в виде небольших пятен или мелких элементов на руках, ногах, животе. Чаще всего они не заметны окружающим и не требуют вмешательства. Если сыпь сопровождается сильным зудом или она инфицирована, или очень обширна, то дерматологом назначается сопроводительная терапия, а также в таких случаях с врачом можно обсуждать снижение дозы или смену препарата.
— Слабость, сонливость. Если слабость наблюдается в течение короткого периода в течение суток (полчаса-час), обычно когда концентрация препарата на максимуме, нужно подстроить свои привычки. Выделить это время для отдыха или отвлечься, прогуляться. Это состояние чаще всего преходящее. Если при этом наблюдаются отклонения в анализе крови, например, снижение гемоглобина или количества тромбоцитов, то корректировку дозы, смену препарата или дополнительное обследование надо обсуждать с врачом.
— Мышечные судороги наиболее характерны для терапии иматинибом. Это побочное действие также зависит от дозы препарата, но чаще всего со временем уменьшается само по себе. Поможет легкий массаж, поглаживание сведенной мышцы, вне судороги — ходьба, способствующая улучшению циркуляции крови. Можно обсудить с врачом прием препаратов кальция и магния в качестве симптоматической терапии, но часто судороги уходят без какого-либо лечения.
10. Влияет ли психологическое состояние на результат терапии?
Самое действенное средство в борьбе со страхом — информирование. Когда пациент понимает, что с ним происходит, как справляться с теми или иными трудностями, какой шаг в лечении будет следующим, тревога и страх уходят. Болезнь можно контролировать, с большинством побочных эффектов удается справиться, а если эффекты недостаточны или препарат плохо переносится, то можно подобрать альтернативное лечение другим ИТК. Всё в руках пациента и врача.
11. Можно ли заниматься спортом?
Есть разница для тех, кто активно занимался спортом до болезни, и для тех, кто решил впервые приобщиться к физкультуре. Общая рекомендация — первые полгода терапии воздержаться от активных занятий. Это время для того, чтобы прислушаться к своему организму, приспособиться к препарату, научиться справляться с побочными эффектами. Далее, добившись гематологической ремиссии и хорошей переносимости препарата, спортсмены могут постепенно возвращаться к нагрузкам,
Можно постепенно возвращаться к нагрузкам или вводить занятия физкультурой. В целом противопоказаний для занятий спортом нет, главное правило — умеренность и постепенность. По нашему опыту, среди больных ХМЛ есть даже олимпийские и параолимпийские чемпионы, которые не прекратили занятия спортом после установления диагноза, и продолжают достигать успехов в спорте.
12. Где искать информацию пациентам с ХМЛ?
Главный источник информации для пациента — это лечащий врач. Он расскажет обо всех аспектах заболевания применительно к опыту конкретного пациента. Специалисты, занимающиеся прицельно ХМЛ, как правило, сосредоточены в крупных федеральных центрах и университетских клиниках. При необходимости врачи-гематологи областных и краевых больниц могут обратиться в федеральный центр на телемедицинскую консультацию в формате «врач-врач» и получить рекомендации по ведению конкретного пациента.
К другим источникам информации относятся просветительские прямые эфиры благотворительных фондов, пациентские форумы, брошюры и книги.
В 2024 году авторами из НМИЦ гематологии (д.м.н. Челышева Е.Ю., проф. д.м.н. Туркина А.Г.) подготовлена специальная брошюра под названием «Хронический миелоидный лейкоз: что нужно знать пациенту?», в которой доступным языком изложены основные вопросы до диагностике, терапии и мониторингу заболевания, часто задаваемые вопросы по образу жизни. Эта брошюра может быть полезна как пациентам с впервые установленным диагнозом ХМЛ, так и длительно получающим терапию. Также хороший источник информации и пример почти художественного изложения знаний о заболевании ХМЛ - книга врача-гематолога Михаила Фоминых из Санкт-Петербурга, посвященная пациентам с ХМЛ «Предупрежден значит вооружен».
