В «Национальном медицинском исследовательском центре гематологии» Минздрава России прошла заключительная в 2025 году школа для пациентов «Все о лимфомах». Главной темой стала CAR-T-клеточная терапия — метод, который называют революцией в онкогематологии. Ведущие специалисты центра не только объяснили сложную технологию, но и честно обсудили ее возможности, риски и практические шаги для получения лечения в России.
Встречу открыла генеральный директор НМИЦ гематологии Елена Паровичникова, подчеркнув стратегическую важность темы: «Школа действительно заключительная, но… это та проблема, которая нацелена в будущее. То, что будет представлено сегодня, заслуживает более внимательного отношения. Мы продолжаем осваивать эту сложную технологию и клинически, и биологически. Наша цель оптимизировать то место и время, где CAR-T-клеточная терапия особенно эффективна».
От химиотерапии к «навигатору» для иммунитета
Детально об особенностях CAR-T-клеточной терапии рассказала врач-гематолог отделения химиотерапии лимфатических опухолей с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток с дневным стационаром Руниза Абдурашидова.
Она предложила пациентам понятную метафору: иммунная система — это крепость, где есть «постоянный патруль» (нейтрофилы), «спецназ» (Т-клетки) и «клетки памяти». Опухоль же — это «плохой свой», предатель внутри крепости. Понимание развития биологии опухоли, лежит в основе выбора подходов к лечению лимфомы. Эксперт отметила, что химиотерапия остаётся ключевым инструментом, особенно в первой линии лечения, и у большинства пациентов позволяет достичь стойкой ремиссии. Однако современная терапия всё чаще движется от «общего воздействия» к более точному «наведению»:
-
моноклональные антитела распознают конкретные «метки» на поверхности клеток;
-
таргетные препараты блокируют определённые механизмы работы опухолевой клетки;
-
биспецифические антитела помогают «свести» Т-клетку и опухолевую клетку, чтобы иммунитет смог выполнить свою задачу;
-
и наконец, CAR-T-терапия — это «прицельное оружие», которое усиливает способность Т-клеток распознавать опухоль.
«CAR-T-терапия — это использование собственных Т-клеток пациента, которым в лаборатории добавляют “навигатор”. Он помогает распознавать “метку” на клетках лимфомы (чаще всего при В-клеточных лимфомах — CD19) и целенаправленно атаковать опухоль», — пояснила Руниза Абдурашидова.
Критерии отбора пациентов для CAR-T-клеточной терапии и этапы лечения
Вопрос «Что делать дальше?» возникает, когда опухоль не реагирует на различные варианты терапий. И именно CAR-T-клеточная терапия кардинально меняет правила игры.
Эксперт подробно рассказала про критерии отбора пациентов на терапию с использованием генно-модифицированных CAR-T-клеток: достаточное количество и качество Т-клеток (Т-клетки – это сырье, из которого в дальнейшем изготовится лекарственный препарат), наличие мишени (антиген CD19) на опухоли, сохранность функций органов. Например, активная инфекция, является, как минимум временным противопоказанием.
«CAR-T – продукт - это индивидуальный препарат из Т-клеток пациента. Поэтому лечение – это целый маршрут из этапов, начиная от сбора этих клеток у пациента, лабораторной модификации их и до введения пациенту», – отметила эксперт.
В рамках доклада были представлены все этапы по заготовке Т-клеток, их обработке и производству анти-CD19 CAR-T-клеточного продукта, и подготовке пациента. В случае когда лимфома бесконтрольно растет, в ожидании препарата иногда требуется проведение сдерживающей терапии. Обязательный этап для каждого пациента – это лимфодеплеция - уничтожение лимфоцитов с помощью химиотерапии. Главная цель – освобождение места для CAR-T клеток. Модифицированные клетки пациента вводят внутривенно через катетер. Процедура похожа как на обычное введение капельницы. Обычно инфузия занимает около 10 минут.
«С процесса инфузии все только начинается. Попадая в организм, клетки начинают активно делиться, мигрировать и идти по точному адресу, который дает им навигатор -распознавать те самые В-лимфоциты с меткой и бороться с ними. Первые четыре недели – самый важный период. Наблюдение нужно для того, чтобы выявлять признаки развития осложнений, бороться с ними».
Осложнения и реабилитация: взгляд без прикрас
Об осложнениях и реабилитации после CAR-T - клеточной терапии рассказала врач-гематолог отделения гематологии и химиотерапии лимфом с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток Дарья Королева.
«Сегодня все осложнения после CAR-T-клеточной терапии можно условно поделить на три большие группы. Так как это иммунный метод лечения, то в первую очередь, здесь встречаются иммуно-опосредованные осложнения. Бывают органо-специфичная токсичность и системные осложнения. Среди иммуно-опосредованных осложнений в первую очередь, можно выделить синдром выброса цитокинов и нейротоксичность, ассоциированную с иммунными и эффекторными клетками, а также, синдром активации макрофагов, реакцию трансплантат против хозяина, В-клеточная аплазию и анафилаксию».
Эксперт подробно и доступно объяснила медицинскую терминологию. Синдром выброса цитокинов - это самое частое неблагоприятное явление после CAR-T-клеточной терапии. Цитокины – это белковые молекулы или мессенджеры, которые помогают нашим клеткам общаться друг с другом и регулировать иммунную систему и воспалительные реакции. Цитокины вырабатываются различными клетками, включая иммунные (например, макрофаги, лимфоциты) и эндотелиальные клетки. При каком-либо воздействии на ту или иную клетку происходит реакция - вырабатываются цитокины.
Когда клетки слишком активно выделяют те самые цитокины, происходят симптомы, похожие на грипп. В период пандемии коронавирусной инфекции, часто говорили о таком понятии, как «цитокиновый шторм». Это примерный аналог того, что происходит после СAR-T-клеточной терапии.
«Частота встречаемости этого синдрома составляет до 90%, но стоит отметить, что синдром выброса цитокинов тяжелой степени наблюдается не более чем в 15% случаев. Развитие этого синдрома происходит примерно на сроке от 2 до 12 дней, причем более легкие степени развиваются раньше, более тяжелые степени чуть позднее. В первую очередь основной симптом – повышение температуры до 38-40 градусов, – рассказала специалист. При более тяжелых осложнениях могут наблюдаться учащение сердцебиения, тахикардии, снижение артериального давления и снижение насыщения кислородом крови – развитие дыхательной недостаточности. Это основные симптомы, которые наблюдаются при синдроме выброса цитокинов».
Эксперт отметила, что тяжелые симптомы встречаются только до 15%. Чем больше масса опухоли перед проведением СAR-T-клеточной терапии, тем выше риск развития данного синдрома. В лабораторных условиях выброс цитокинов определяется с помощью показателя – интерлейкин-6. Для лечения синдрома выброса цитокинов используются гормоны – дексаметазон, преднизолон, а также ингибиторы рецептора интерлейкина-6.
«К системным осложнениям в первую очередь относится синдром распада опухоли. Если большая масса опухоли, то при лечении, соответственно, происходит распад этой опухоли, и происходит быстрое разрушение большого количества опухолевых клеток, при котором их содержимое попадает в кровоток, а именно мочевая кислота, калий, кальций, фосфаты. Повышение содержания калия в крови может привести к нарушениям ритма сердца. Снижение кальция в крови может приводить к судорожному синдрому, к нарушению сознания, и также к нарушению сердечного ритма», – отметила Дарья Королева.
Повышение фосфора и образование кристаллов мочевой кислоты, которые также выбрасываются в кровь, могут приводить к развитию почечной недостаточности. При развитии этого синдрома ежедневно контролируются лабораторные данные, и проводится коррекция электролитных и метаболических нарушений с помощью специальных препаратов. В более тяжелых случаях может потребоваться заместительная почечная терапия в виде диализа и госпитализация в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Еще одно осложнение, которое может возникнуть после СAR-T-клеточной терапии развитие цитопении - снижение количества тех или иных клеток в крови: концентрации гемоглобина, количества нейтрофилов и тромбоцитов. Подобное осложнение встречается в 30 % всех случаев и может сохраняется на протяжении до трёх месяцев.
«Снижение концентрации гемоглобина приводит к развитию анемии. Основные симптомы анемии – это утомляемость, слабость, низкое давление, одышка при ходьбе, нарушение памяти, учащённое сердцебиение, все это может приводить к кардиальным осложнениям. На основании ежедневных лабораторных данных в случае необходимости пациентам проводится заместительная терапия эритроцитной взвесью. Снижение количества тромбоцитов может приводить к развитию геморрагических осложнений. Соответственно, проводится заместительная терапия тромбоконцентратом и при необходимости и другими компонентами крови. Самое опасное при снижении количества нейтрофилов (нейтропения) – это развитие инфекционных осложнений. Проводится стимуляция ростовыми факторами и противомикробная профилактика».
Эксперт подчеркнула, что не нужно идеализировать СAR-T-клеточную терапию, которая, к сожаленью, не является панацеей, как и при других методах лечения может наблюдаться прогрессия заболеваний.
Вторую часть доклада специалист посвятила уже реабилитации после СAR-T-клеточной терапии. Отмечено, что пациента выписывают из стационара только после полной стабилизации и коррекции всех неблагоприятных явлений. Рекомендации являются стандартными как при всех видах лечения пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови: носить защитную маску при нахождении в общественных местах, избегать мест скопления большого количества людей, вакцинироваться от вирусных инфекций, использовать солнцезащитные средства при нахождении на солнце, исключить бани, солярии, сауны, отказаться от вредных привычек.
«Очень важно соблюдать водно-питьевой режим. Пища должна быть здоровая, сбалансированная и термически обработанная. Важно постепенное восстановление физической формы, соблюдение режимов сна. Следует помнить, что чрезмерные нагрузки могут замедлить восстановление. Даже если вам кажется, что вы готовы свернуть горы, надо ко всему приходить постепенно», отметила специалист. По любым вопросам, которые вас беспокоят необходимо консультироваться с лечащим врачом. Чем раньше вы сообщите о развитии каких-то симптомов лечащему врачу, тем успешнее будет купировано то или иное неблагоприятное явление. Естественно важна дружеская поддержка, общение с родными и близкими людьми, не стоит никогда замыкаться в себе. Не позволяйте себе падать духом, и в конце концов вы обязательно добьетесь успеха».
CAR-T в стратегии центра: для преодоления последнего барьера
Одним из ключевых посылов встречи стал взвешенный подход. Эксперты предостерегли от излишней идеализации метода. Заведующий отделом лимфопролиферативных заболеваний НМИЦ гематологии, д.м.н. Евгений Звонков привел впечатляющие цифры, объясняющие место CAR-T в общей стратегии:
«Осложнения от СAR-T - клеточной терапии могут быть гораздо больше, чем от классической химиотерапии. В идеале среди агрессивных лимфом CAR-T-клеточная терапия может применяться у 10-15% пациентов. В настоящее время при правильном выборе химиотерапии мы достигаем до 80-85% выздоровления. Наш центр является лидером химиотерапии, где в арсенале врачей не 4 цитостатических препарата, как лечат взрослых пациентов в Европе, а от 5 до 8 препаратов, скомбинированных в одном курсе. Остальные центры не рискнули этого сделать, из-за опасений развития высокой токсичности и сложного выхаживания. А мы доказали, что на такой терапии пациенты вылечиваются и им никогда больше не потребуется терапия. А вот в 10-15 % случаев, к сожалению, не помогает даже применение 11 цитостатических препаратов. Чтобы преодолеть этот барьер в 80-90% и нужна CAR-T-клеточная терапия», — заявил Евгений Звонков.
Ответы на ключевые вопросы пациентов
У пациентов после каждого доклада была возможность задать вопрос и получить экспертный ответ не только у докладчиков, но и ведущих экспертов НМИЦ гематологии Минздрава России: д.м.н Евгений Звонков, к.м.н. Унан Джулакян, к.м.н Яна Мангасарова.
Как можно получить СAR-T-клеточную терапию в России на коммерческой основе?
В прайс-листе НМИЦ гематологии уже появилась строка «Организация работ по заготовке Т-клеток, их обработке и производству анти-CD19 CAR-T-клеточного продукта». Ключевой шаг — получить положительное заключение врачебной комиссии центра. Критерии отбора: наличие мишени (экспрессия антигена CD19 на опухоли), достаточное количество и качество собственных Т-клеток пациента, сохранный соматический статус (отсутствие тяжелых неконтролируемых патологий).
«Эффективность и токсичность СAR-T-клеточной терапии у пожилых пациентов, у которых нет сопутствующей патологии не отличается от средней популяции. Если у пациента аритмия, сердечная недостаточность, перенесенный инсульт, инфаркт, проблемы с легкими, хроническое курение, алкоголизм и так далее, риски осложнений CAR-T-клеточной терапии запредельные, – ответил на вопрос про возрастные ограничения Евгений Звонков. Как правило гериатрические пациенты в большинстве случаев коморбидные и имеют ту или иную патологию и им не рекомендуется лечение модифицированными Т-клетками. Есть пациенты, которым 80 лет, и они переносят СAR-T- клеточную терапию просто легко и быстро, как дети, а есть 40-летние пациенты у которых организм истощен, и еще сильно подумаешь нужно проводить или нет. Решение принимается индивидуально, с учетом общего состояния здоровья пациента».
Комментируя вопрос насколько надо быть незалеченным пациентом, чтобы при следующем рецидиве рассматривать CAR-T- клеточную терапию. Эксперты отметили, что чёткого ответа нет. Стандартно CAR-T клетки применяют в третьей линии терапии. Сегодня есть исследования, где метод применяется во второй линии, примерно 50-60%. А есть исследования, которые приближаются уже и к первой линии терапии.
Нужна ли трансплантация после CAR-T?
Для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) — это стандарт. При лимфомах картина иная: около 40% пациентов после CAR-T-клеточной терапии полностью излечиваются. Путь пациента в CAR-T-клеточную терапию у каждого свой. Некоторым требуется трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, она активно используется у пациентов с первичной лимфомой ЦНС. Некоторые пациенты могут получать поддерживающую таргетную терапию. Это всегда индивидуальный подход. CAR-T-клеточная терапия – это не точка в лечении, это один из этапов. В 90% случаев могут быть дополнительно другие опции.
Будет ли CAR-T доступна в регионах?
В ближайшей перспективе — нет. Внедрение новых технологий — это невероятно сложный процесс. Пациентов будут направлять в крупные федеральные центры, такие как НМИЦ гематологии, обладающие необходимой инфраструктурой и командой.
Появится ли лечение CAR-T клетками множественной миеломы?
По государственному заданию, проводится исследование, по аналогии с исследованием по CAR-T к СD-19, для получения продукта, который будет целенаправленно работать именно при плазмоклеточных неоплазиях.
В чем отличие индустриальных и госпитальных CAR-T?
Индустриальные CAR-T – это зарегистрированный препарат в компании. Клетки забираются у пациента в лечебном учреждении, направляются в замороженном виде на производство, из которых изготавливают препарат, и возвращаются в больницу, где препарат вводится. Госпитальные CAR-T проводятся внутри одного центра, начиная от сбора клеток, их модификации и введения.
«Появление новой технологии – это ломка старых догм, а сделать это в медицине очень сложно. Мы 30 лет внедряем блоковую терапию в России, и, к сожалению, не везде пока это удается сделать, потому что нужна инфраструктура, даже, казалось бы, для такой относительно простой технологии, как химиотерапия. Внедрение CAR-Т-клеточной терапии – это большая, огромная, тяжелая и финансово обремененная государственная задача. Есть огромные трансплантационные центры, крупные по России, их можно на двух руках пересчитать, где проводится трансплантация аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, – в заключении отметил Евгений Звонков.
То же самое CAR-Т клеточная терапия – это такая же клеточная терапия. Это достаточно сложно, это не просто нужен врач и лаборатория, здесь необходима огромная междисциплинарная команда, это и реанимация, и бактериология, и компьютерная томография, которая работает круглосуточно. Это целая команда, которая должна быть нацелена на терапию таких пациентов. Развивать огромную инфраструктуру в каждом субъекте Российской Федерации, это экономически нецелесообразно. Поэтому, скорее всего, масштабироваться CAR-T-клеточная терапия не будет. Пациентов будут направлять в крупные федеральные центры».
