Представьте, что в вашем теле есть «спящий» механизм, который может запустить болезнь, а может и не запустить. Примерно у 70% людей старше 50 лет в клетках есть особая поломка — перестройка генов (транслокация 14;18), в результате чего ген, кодирующий белок BCL-2, который играет ключевую роль в регуляции программируемой клеточной гибели, попадает под контроль энхансера иммуноглобулинов. Энхансеры иммуноглобулинов — это регуляторные последовательности ДНК. Иммуноглобулины в норме вырабатываются очень активно, соответственно, из-за этой транслокации экспрессия BCL-2 также увеличивается, и становится аномальной.
Но далеко не у всех развивается злокачественная трансформация. Этот парадокс — лишь одна из загадок фолликулярной лимфомы (ФЛ), самой частой «ленивой» (индолентной) лимфомы в мире. Ученые выяснили: одной поломки мало. Нужны «удары» по генам-регуляторам (тем, что управляют работой ДНК). И только тогда безобидная популяция клеток превращается в опухоль.
Почему же болезнь все-таки возникает и какие существуют современные возможности диагностики и терапии фолликулярной лимфомы рассказала на лекции для врачей субъектов РФ с применением телемедицинских технологий врач-гематолог Анна Смольянинова.
«У фолликулярной лимфомы, как и у любой другой злокачественной опухоли, есть стволовые клетки. Проблема в том что при фолликулярной лимфоме их здоровым аналогом являются ранние В-клеточные предшественники. Именно наличие стволовых опухолевых клеток считается в настоящее время причиной невозможности вылечить фолликулярную лимфому. Стволовые клетки, которые покоятся в нишах, недоступны для действия ДНК токсичных препаратов, они представляют неисчерпаемый резерв для новых рецидивов. Из-за нарушений в генах регуляторах транскрипции клетки фолликулярной лимфомы могут полностью менять нормальную работу и состав микроокружения центра фолликула. Транскрипционные программы перестраиваются в здоровых В и Т-лимфоцитах, макрофагах, фолликулярно-дендридных клетках. Опухоль перестраивает иммунную систему», – рассказала Анна Смольянинова.
С появлением препаратов против антигена CD20 (ритуксимаб) продолжительность жизни пациентов с ФЛ резко выросла. Казалось, что пациенты с ФЛ стали жить столько же, сколько их здоровые сверстники. Но недавний анализ 18 тысяч пациентов из международного регистра заставил врачей по-новому взглянуть на проблему. Уже к 5 году относительная выживаемость при ФЛ ниже на 15%, чем у здоровых людей. То есть пациенты все-таки умирают раньше. В чем же коварство?
«Для фолликулярной лимфомы характерна гетерогенность. Каждый рецидив может быть не похож на предыдущий по морфологии, по цитогенетическим и по молекулярным характеристикам вследствие так называемой дивергентной эволюции, когда доминирующий опухолевый клон в рецидиве меняется. Пространственная гетерогенность фолликулярной лимфомы заключается в том, что у одного пациента может быть два фокуса лимфомы, и в каждом из них в одной временной точке мы можем увидеть разную гистологическую, цитогенетическую и молекулярную картину», – отметила Анна Смольянинова.
Эксперт в докладе озвучила самые острые вопросы современной гематологии:
· Почему стратегия «наблюдай и жди» («watch and wait») для некоторых пациентов сегодня пересматривается.
· Как отличить «индолентную» лимфому от той, что готова трансформироваться в агрессивную форму.
· В каком случае препарат бендамустин спасает жизнь, а в каком — повышает риск катастрофического рецидива.
· И главное — как новые биспецифические антитела и CAR-T-клетки меняют ландшафт терапии.
Лечить сразу или наблюдать? Роковой выбор
Классическая тактика при ФЛ звучала так: «Не лечи, пока не мешает» (стратегия watch and wait). Врачи ждали появления симптомов — критериев GELF. Аргумент был железный: раннее лечение не продлевает жизнь, зато пациент получает токсичность а система здравоохранения дополнительную финансовую нагрузку. Примерно треть пациентов вообще не нуждалась в терапии в течение 10-15 лет.
Но есть и другая сторона. Эксперт привела в пример клинический случай. В 2022 году при случайном обследовании у 61-летнего мужчины обнаружена распространенная лимфоденопатия. Лимфоузлы были небольших размеров, они имели слабое накопление радиофарм препарата на ПЭТ. По данным биопсии у больного был установлен диагноз фоликулярной лимфома. Пациент относился к низкой группе риска, и показаний к лечению у него не было. Кроме того, у него была тяжелая сопутствующая патология - инсульт, диабет, ожирение. Поэтому пациенту было рекомендовано динамическое наблюдение. Пациента наблюдали 3 года. А затем лимфома неожиданно трансформировалась в агрессивную форму с разрушением твердого неба. Пациенту было уже 66 лет, его сопутствующая патология стала тяжелее, появились новые болезни, и спасти его было почти невозможно.
Что показало огромное 15-летнее исследование?
В этом году был опубликован финальный анализ 15-ти летнего рандомизированного исследования, где изучалась эффективность и токсичность раннего начала терапии. Исследователи пришли к выводу, что раннее начало терапии одним лишь ритуксимабом (без химиотерапии) достоверно снижало вероятность того, что пациенту вообще когда-либо понадобится тяжелое лечение. Более половины пациентов спустя 15 лет так и не получили химиотерапию. Вопрос «лечить или наблюдать» снова открыт, и теперь чаша весов склоняется в пользу раннего, но щадящего вмешательства.
Аргументы против «наблюдательной» тактики
Во времени наблюдения у человека появляется новая сопутствующая патология. Чем старше пациент, чем больше у него сопутствующих болезней, тем сложнее ему будет проводить иммунохимиотерапию, когда она понадобится. Часть исследований показывают, что у пациентов, которые не получают лечения, выше частота трансформации.
Как выбирают первую линию?
Поскольку пациенты с фолликулярной лимфомой живут долго, при выборе терапии врачи учитывают не только её эффективность, но и ту «цену», которую придётся заплатить за ремиссию. Токсичность лечения и качество жизни — это обратная сторона медали. Эти параметры приходится взвешивать вместе с ожидаемым противоопухолевым эффектом
Первая линия терапии фолликулярнной лимфомы крутится по-прежнему между двух схем. Сейчас выбор стоит между двумя схемами: R-CHOP (классическая химия) и BR (бендамустин + ритуксимаб). Оказывается, у них разная токсичность:
· BR легче переносится пожилыми, но дает длительную отсроченную лейкопению, лимфопению риск оппортунистических инфекций и вторых опухолей.
· На схеме R-CHOP чаще наблюдается нейтропения, в.т.ч. фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, потеря волос.
И главное открытие: BR отлично работает для фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа, но схема BR при ФЛ 3 цитологического типа связана с большим риском ранней трансформации в крупноклеточную лимфому. Если ПЭТ/КТ показывает высокий уровень накопления глюкозы (SUV > 11) — это может быть косвенным признаком более агрессивной фолликулярной лимфомы, и для этих пациентов лучше выбирать R-CHOP.
Можно ли вылечиться? Да, и это уже реальность
Долгосрочные наблюдения дают надежду: около 40% пациентов после иммунохимиотерапии (R-CHOP или BR) никогда не рецидивируют. А если провести раннюю пересадку собственных стволовых клеток (ауто-ТГСК), процент может быть еще выше. Медицина наблюдения вплотную подошла к тому, чтобы называть такие случаи излечением.
Борьба с рецидивом: CAR-Т клетки и биспецифики
Исследование рецидивирующей рефракторно-фоллиликулярной лимфомы выглядит как бешеная гонка между двумя типами препаратов одного класса клеточной терапии. На сцену выходят биспецифические антитела (препараты, которые соединяют Т-лимфоцит с раковой клеткой) и CAR-T-клетки ( Т-клетки пациента перепрограммируют против опухоли).У того и другого варианта есть свои преимущества и свои недостатки.
· Биспецифики высокоэффективны при рецидивах фолликулярной лимфомы дают длительную ремиссию, если достигается полный метаболический ответ. Основная часть случаев рефрактерности к биспецификам это потеря мишени на опухолевой клетке.
· CAR-T терапия хуже работает у пациентов с ранним рецидивом, но зато эффект CAR-T может быть получен даже у пациентов после множества линий терапии. По данным сравнительных анализов (MAIK) CAR-T более эффективны чем биспицифики в монорежиме. Но биспецифики можно комбинировать с другими препаратами увеличивая эффективность. CAR-T терапия ассоциирована с большим риском осложнений (цитопении, инфекции и даже вторые опухолей).
В общем можно сказать что любой варинт терапии активирующей Т- лучше назначать как можно раньше. Эффективность падает с каждой новой линией терапии.
Прогноз при фолликулярной лимфоме в целом благоприятный: часть пациентов достигает биологического или функционального излечения, когда болезнь не определяет жизнь человека. Основные риски (ранние рецидивы, трансформация) известны, но пока не предсказуемы и не предотвратимы. На фоне революционных изменений в терапии ключевая надежда связана с внедрением новых методов лечения.
