26 февраля в НМИЦ гематологии Минздрава России состоялась III школа для пациентов «Все о лимфомах». В этот раз акцент был сделан на хроническом лимфолейкозе, который считается самым распространённым лейкозом у взрослых, а также на CAR-T-клеточной терапии.
Открывая школу, генеральный директор НМИЦ гематологии Минздрава России, доктор медицинских наук Елена Николаевна Паровичникова, отметила, что благодаря таким встречам у пациентов есть возможность получать информацию из первых уст от специалистов, которые ежедневно занимаются проблемами заболеваний системы крови.
«Существует определённая категория пациентов, которые с хроническим лимфолейкозом живут всю жизнь и не требуют лечения. Это называется комфортным существованием пациента с его заболеванием, – отметила Елена Николаевна. – Однако есть и совершенно противоположные случаи, когда, несмотря на все современные лекарственные препараты и возможные терапевтические воздействия, врачам не удаётся контролировать опухолевый процесс. ХЛЛ – это опухолевое заболевание системы крови, и поэтому требует выбора чёткой, индивидуальной схемы лечения для каждого пациента, основываясь на его молекулярных и цитогенетических характеристиках».
В видеообращении председатель Сети адвокатов ХЛЛ Питер Хаггерт, который также является пациентом с ХЛЛ, рассказал, что его личное отношение к ХЛЛ значительно улучшилось после знакомства с другими пациентами. Новые клинические исследования открывают новые способы лечения ХЛЛ, продлевая продолжительность жизни и давая пациентам уверенность в том, что они смогут справиться с болезнью, а не наоборот.
«Знания – это ключ к успеху. Это ключ к укреплению уверенности в жизни с ХЛЛ, – объяснил Питер Хаггерт. – Когда у вас есть уверенность и понимание, вы можете жить своей лучшей жизнью, несмотря на болезнь. Новаторская терапия с применением CAR-T видоизменяет собственные Т-клетки и может обеспечить длительную ремиссию в тех случаях, когда другие методы лечения не помогают. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона блокируют передачу сигнала внутри клетки ХЛЛ, что позволяет увеличить продолжительность жизни и значительно улучшить результаты лечения пациентов. Новый класс препаратов, деградаторы тирозинкиназы Брутона, полностью останавливает передачу сигнала через ВТК и демонстрирует большие перспективы, разрушая вредный белок, а не просто подавляя его. Так что набирайтесь сил и уверенности – каждый день во всём мире предпринимаются усилия в интересах пациентов с ХЛЛ. Живите своей лучшей жизнью – и не позволяйте ХЛЛ брать верх».
На сегодняшний день истинная причина возникновения хронического лимфолейкоза по-прежнему не установлена. Заболевание может развиться в результате сочетания различных факторов, подчеркнула в своём выступлении врач-гематолог клинико-диагностического отделения гематологии и химиотерапии с дневным стационаром Инга Самвеловна Пискунова.
Отмеченные теоретические факторы риска или так называемые триггерные точки делятся на внешние и внутренние. К внешним факторам относятся взаимодействие с химическими веществами (бензол, пестициды, лекарственные препараты), лучевая терапия и воздействие радиации. Внутренние факторы включают генетическую предрасположенность (наличие в семейном анамнезе родственников, страдающих этим заболеванием) и присутствие в организме вирусной инфекции (вирусы Эпштейна-Барра, цитомегаловируса и герпеса), когда иммунная система вынуждена вырабатывать защитные клетки крови. Постоянная антигенная стимуляция может стать причиной срыва контроля и привести к мутациям и бесконтрольному делению лимфоцитов.
«Лимфоциты, как тип лейкоцитов, образуются в костном мозге и, попадая в кровоток, созревают в лимфатических узлах, – отметила Инга Самвеловна. – Именно лимфоциты играют ключевую роль в иммунной системе организма; их главная функция заключается в борьбе с инфекционными агентами. При определенных условиях происходит мутация В-лимфоцитов. Патологические клетки начинают бесконтрольно делиться и накапливаться в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке и других органах, что приводит к их увеличению. Это снижает функцию выработки антител, и, как следствие, страдает иммунная система. Пациенты отмечают частые и длительные периоды инфекционных заболеваний».
Заболеваемость хроническим лимфолейкозом в России составляет около 3-4 случаев на 100 тысяч населения в год. Средний возраст пациентов — 60-65 лет, однако в редких случаях заболевание встречается и у молодых людей. Хронический лимфолейкоз в два раза чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин. В странах Азии и Африки заболевание встречается крайне редко, что может быть связано с генетическими факторами.
Чаще всего заболевание выявляется совершенно случайно, например, при анализе крови в ходе диспансеризации или подготовки к плановому оперативному вмешательству. Врача и пациента может насторожить повышение количества лейкоцитов за счет лимфоцитов. Лимфоцитоз и лейкоцитоз также могут возникать в случае инфекционного процесса, когда иммунная система активно вырабатывает В-лимфоциты. Чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз хронического лимфолейкоза, проводится иммунофенотипическое исследование крови. При лимфоме из малых лимфоцитов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови бывает в норме, при этом накопление происходит в костном мозге, лимфатических узлах, а также в селезенке. В этом случае доказательная база лежит в гистологическом исследовании лимфатического узла, полученного с помощью биопсии или образца костного мозга. Если у пациента ХЛЛ, то под микроскопом специалисты фиксируют большое количество В-лимфоцитов с типичным иммунофенотипом.
На начальной стадии, когда болезнь прогрессирует очень медленно, распространена тактика динамического наблюдения: 1 раз в 3 месяца — анализ крови, 1 раз в 6 месяцев — УЗИ периферических лимфоузлов и органов брюшной полости, не реже 1 раза в полгода — визит к врачу-гематологу. В этот период у пациентов нет существенных ограничений, и они продолжают вести привычный образ жизни. Однако не рекомендуется принимать иммуностимуляторы и иммуномодуляторы, загорать и проводить физиотерапевтическое лечение (магнито/электротерапия).
В случае прогрессии заболевания появляются так называемые В-симптомы: потливость, повышение температуры тела, не связанное с инфекцией, и потеря веса. В активной фазе заболевания наблюдается быстрый рост лимфоцитов, у некоторых пациентов может отмечаться снижение концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов, а также увеличение лимфатических узлов и селезенки.
Задача как специалиста, так и пациента — не упустить момент, когда наблюдение становится недостаточным, и необходимо действовать. Показания к терапии строго регламентированы. Необоснованное начало лечения, может навредить. Темпы развития заболевания зависят от молекулярно-генетических факторов прогноза. Большую роль в этом играют определение мутационного статуса генов иммуноглобулина (IGHV), FISH исследование на del 17p13, мутацию гена TP53.
Инга Самвеловна сравнила хронический лимфолейкоз с деревом, отметив, что применение иммунохимиотерапии и таргетных препаратов воздействует только на ствол дерева, не достигая корней. Единственный способ «выкорчевать» ХЛЛ и помочь пациенту излечиться от заболевания — это аллогенная трансплантация костного мозга. Этот этап лечения связан со значительными рисками, поэтому существуют ограничения как по возрасту, так и по сопутствующим заболеваниям.
Большие надежды врачи и пациенты возлагают на CAR-T-клеточную терапию. Заведующий отделом лимфопролиферативных заболеваний, доктор медицинских наук Евгений Евгеньевич Звонков рассказал, что изначально флагманом по терапии CAR-T-клетками был НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. Ученые для CAR-T терапии использовали расходные материалы произведенные на оборудовании германской компании Miltenyi Biotec. В частности тот самый вирус – главный элемент в CAR-T клеточной терапии, с помощью которого модифицируются Т-клетки. Несколько клеточных препаратов были изготовлены и для пациентов НМИЦ гематологии Минздрава России. В 2022 году после прекращения поставок из Германии тяжелобольные дети и взрослые остались без клеточной терапии.
Тогда команда ученых и врачей НМИЦ гематологии Минздрава России с практически космической скоростью смогли создать не просто генетическую конструкцию с вирусной доставкой для разрушения опухоли, но и работающий анти-CD19 CAR-T-клеточный препарат второго поколения для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. В декабре 2024 года в НМИЦ гематологии Минздрава России началось первое в России клиническое исследование отечественного CAR-T- клеточного препарата «Утжефра» для лечения злокачественных заболеваний крови. В клиническое исследование включаются пациенты с рецидивами или рефактерными формами B-клеточных злокачественных новообразований крови. Главное условие включения — присутствие на поверхности опухолевых клеток антигена CD19.
«Исторически CAR-T-клеточная терапия была применена именно для хронического лимфолейкоза, но проблема в том, что помимо опухолевых клеток, которые появляются в большом количестве и заселяют лимфоузлы, селезенку, кровь и костный мозг, эти же клетки хронического лимфолейкоза негативно влияют на Т-клетки, из которых мы делаем CAR-T-клетки», — отметил Евгений Евгеньевич. «Если просто взять Т-клетки у пациента с хроническим лимфолейкозом и сделать из них CAR-T- клеточный продукт, он практически не будет работать. Однако с появлением новых таргетных препаратов, таких как BTK и BСL2 ингибиторы, удается отодвинуть заболевание и дать возможность Т- клеткам «воспрять». При таком подходе происходит реинкарнация CAR-T-клеточной терапии в контексте ХЛЛ. Появляются новые исследования, связанные с CAR-T-клеточной терапией и хроническим лимфолейкозом. Поэтому не сегодня, так завтра мы начнем работать и с хроническим лимфолейкозом».
На сегодня в лаборатории трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Минздрава России ведется разработка CAR-T-клеточных конструкций нового поколения. Однако эксперты подчеркнули, что CAR-T-клеточная терапия — это не панацея. Существуют и были методы лечения, которые сопоставимы с этой терапией, а в некоторых случаях даже превосходят её, в частности, аллогенная трансплантация. Также появилась новая группа препаратов, называемых беспицификами. Одним якорем моноклональное антитело прицепляется к опухоли, а вторым — к Т-клетке, соединяя их вместе. Фактически беспицифик помогает Т-клетке «прозреть», пробуждая в ней инстинкт охотницы за мутациями.
«У нас нет волшебной пули, о которой все мечтают. Не существует универсального метода терапии ни в гематологии, ни в онкологии, который помогал бы всем в 100% случаев», – рассказала заведующая отделением химиотерапии лимфатических опухолей с блоком трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток с дневным стационаром, кандидат медицинских наук Яна Константиновна Мангасарова в своем докладе «CAR-T терапия: плюсы и минусы». Многие пациенты пытаются понять, что они сделали не так, что у них возникла лимфома, хронический лимфолейкоз или лейкоз. К сожалению, иногда просто не везет. Каждый день с самого рождения у человека образуются опухолевые клетки – их миллионы. Однако наши Т-клетки, своего рода внутренний спецназ, распознают клетки с генетическими ошибками (опухолевые клетки) и уничтожают их. В какой-то момент антиген на опухолевой клетке перестает быть индикатором опасности, и Т-клетка теряет способность распознавать «врага». Чтобы исправить эту ситуацию и вновь заставить Т-клетки эффективно находить и уничтожать опухолевые клетки, ученые разработали химерный антигенный рецептор (CAR). CAR с помощью определенного вируса присоединяется к Т-клетке, формируя химерную Т-клетку. В биологии «химера» – это организм, состоящий из генетически разнородных клеток».
Эксперт отметила, что CD19-направленная CAR-T-клеточная терапия используется при рецидиве В-клеточной лимфомы или лейкозе, на опухолевых клетках которых имеется мишень CD19+. В исключительных случаях она применяется в первой линии лечения В-клеточных лимфом и лейкозов, когда известно, что стандартная терапия будет неэффективна. Если на опухолевой клетке нет маркера CD19, как при Т-клеточных лимфомах и ряде В-клеточных лимфом, или если в крови недостаточно Т-клеток или они ослаблены, то CAR-T-клеточная терапия будет неэффективна. Также CAR-T терапия не показана пациентам с сопутствующей патологией или беременным женщинам.
Был представлен многоуровневый этап CAR-T-клеточной терапии, начиная с процесса подготовки: лейкаферез (сбор Т-лимфоцитов из периферической крови) выполняется за несколько недель до начала подготовительной химиотерапии. Собранные Т-клетки отправляются в лабораторию для генетической модификации перед инфузией CAR-T-клеточного продукта пациенту.
Лечение с помощью CAR-T-клеток связано с определенной токсичностью и может представлять серьезную опасность для пациента. В рамках школы были озвучены основные осложнения CAR-T клеточной терапии, такие как синдром выброса цитокинов и нейротоксичность.
Синдром высвобождения цитокинов – это потенциально угрожающий жизни системный воспалительный ответ организма на определенные лекарственные препараты и самое часто встречающееся осложнение. Он развивается в течение первых дней после введения препарата. Более серьезная ситуация – цитокиновый шторм, когда чрезмерная активность иммунной системы начинает атаковать здоровые клетки организма, вызывая полиорганную недостаточность и нарушения функций органов.
Нейротоксичность – это влияние CAR-T-клеток на центральную нервную систему. У пациента могут возникать такие симптомы, как головная боль, нарушение сознания, судороги, тремор, проблемы с речью и пониманием, а также потеря равновесия.
Среди других серьезных побочных эффектов CAR-T-клеточной терапии – аллергические реакции во время инфузии, аномальные уровни минералов в крови, низкое количество клеток крови, что может увеличить риск развития синяков или кровотечений, повышенный риск заболеть другим типом рака крови, а также ослабленная иммунная система с повышенным риском серьезных осложнений.
Именно поэтому CAR-T терапия должна проводиться только в условиях круглосуточного стационара с доступной специализированной реанимационной помощью. Несмотря на значительный список возможных осложнений при применении CAR-T-клеточной терапии, как врач, так и пациент воспринимают этот инновационный и высокоэффективный метод как корабль с алыми парусами на горизонте.
«CAR-T - клеточная терапия дает надежду пациентам с лимфомами, которые уже прошли несколько безрезультатных этапов лечения», – отметила эксперт. Однако эта технология всё ещё нуждается в совершенствовании для широкого применения».
В зале присутствовали пациенты и их родственники, которые имели возможность задать интересующие их вопросы и сразу же получить компетентные ответы, в том числе касающиеся производства CAR-T-клеточного продукта. Заведующая трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Минздрава России Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, рассказала о критериях отбора пациентов для клинических исследований, ближайших перспективах разработки CAR-T клеточных конструкций нового поколения и шагах, предпринимаемых в настоящее время для дальнейшей доступности CAR-T-клеточной терапии в России.
Один из пациентов с неблагоприятным фактором риска в виде мутации гена TP53 и комплексного кариотипа, у которого на сегодняшний день достигнут хороший ответ на таргетную терапию, выразил желание стать первым, кто войдет в новое клиническое исследование по лечению хронического лимфолейкоза.
Завершая школу, ученый-секретарь Унан Левонович Джулакян напомнил, что CAR-T-клеточная терапия уже давно применяется в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой для педиатрических пациентов. НМИЦ гематологии Минздрава России стремится к регистрации первого отечественного CAR-T препарата. Разработки по CAR-T клеточной терапии также проводятся в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой и НИИ ревматологии имени В. А. Насоновой. Поэтому в ближайшем будущем появится несколько площадок, где пациенты смогут получить медицинскую помощь по технологии CAR-T.
Мероприятие, проходившее в очном формате с параллельной онлайн-трансляцией на платформах ВК, ZOOM и на сайте mm-blood.ru, в первый же день набрало более 1,5 тысяч просмотров. Зрители подключались как из России, так и из Узбекистана, Латвии, Франции, Финляндии и Нидерландов. Причем виральный охват (количество пользователей, которые увидели информацию о школе и подключились к трансляции благодаря репостам, комментариям и рекомендациям, а не через платную рекламу) составил 914 человек, что говорит об актуальности школы. Организатором мероприятия по традиции выступила Межрегиональная общественная организация помощи пациентам с гематологическими заболеваниями «Мост милосердия». В рамках школы участникам были показаны жизнеутверждающие видеоролики с участием пациентов НМИЦ гематологии, которые проходят лечение хронического лимфолейкоза и те, кто получил с свое время CAR-T-клеточную терапию и уже несколько лет находятся в ремиссии.
Сергей М.
«Хочу поблагодарить НМИЦ гематологии за блестяще проведённую школу по хроническому лимфолейкозу. Это было очень познавательно, интересно и, что самое главное, на доступном языке для пациентов. Большое спасибо! Хотелось бы, чтобы таких мероприятий было больше и чаще».
Михаил Ю.
«Поскольку я сам по специальности врач-терапевт и член семьи пациента с этим заболеванием, хочу сказать, что благодаря школе я освежил свои знания об этой нозологической форме. Когда я учился в институте, мы лишь мельком проходили эту тему, и в своей терапевтической практике я не часто сталкиваюсь с пациентами с диагнозом хронический лимфолейкоз, так как в общей популяции таких пациентов не так много. Благодаря докладам экспертов и вопросам, которые поднимались в рамках школы, я понял, на что обратить внимание как в нашей повседневной жизни, так и в работе с такими пациентами. Очень интересно было услышать о CAR-T-клеточной терапии. Пусть она пока находится в зачаточном состоянии, но она развивается и даёт большую надежду на излечение».
Евгений С.
«Если быть откровенным, то за эти два часа я получил максимум информации. Хотелось бы отметить спикеров: Евгения Евгеньевича Звонкова, Ингу Самвеловну Пискунову и Яну Константиновну Мангасарову, которые просто потрясли своим подходом и глубиной знаний».
Тимофей К.
«Все очень понравилось. Было важно услышать ответы на душещипательные вопросы, и эксперты, конечно, в такой доступной форме всё разъяснили. Продолжайте, пожалуйста, проводить эти школы — они очень полезны для пациентов».
Павлов А.А.
«26 февраля 2025 посетил школу для пациентов "Все о лимфомах". Хочу выразить огромную признательность всем специалистам и руководству НМИЦ Центр Гематологии за организацию данного мероприятия. После посещения школы для пациентов "Все о лимфомах" я стал гораздо лучше понимать особенности моего заболевания и способах лечебной терапии, на многие свои вопросы я получил ответы. Считаю, данный формат общения с пациентами очень удобным и эффективным. Еще раз огромное спасибо организаторам и участникам школы «Все о лимфомах».
Юрия Александрович Каспаров
«Выражаю огромную благодарность генеральному директору ФГБУ «НМИЦ ГЕМАТОЛОГИИ» Минздрава России Елене Николаевне Паровичниковой и организаторам школы для пациентов за уникальный шанс получить максимум полезной и доступной информации о своем заболевании и методов его лечения от ведущих специалистов центра.
26 февраля 2025 года я посетил конференцию в школе для пациентов "Все о лимфомах", где обсуждалась тема "Хронический лимфолейкоз и CAR T-терапия". Конференция позволила мне глубже понять природу моей болезни, но, что еще важнее, предоставила возможность задать насущные вопросы и получить на них развернутые ответы. Один из самых волнующих меня вопросов звучал так: смогу ли я стать одним из первых пациентов в России, кому будет применена CAR T-терапия? Полученный утвердительный ответ наполнил меня большой радостью и огромным эмоциональным подъемом –за что я безмерно благодарен д.м.н. Елене Николаевне Паровичниковой, д.м.н. Евгению Евгеньевичу Звонкову и моему лечащему врачу к.м.н. Инге Самвеловне Пискуновой».
Алексей Иванович Анохин
«Хочу сказать слова благодарности организаторам школы для пациентов, посвященной хроническому лимфолейкозу и САР- Т Терапии. Школа проходила 26.02.2025 в Гематологическом центре. Организатором являлся Мост Милосердия. Коллектив Центра подробно рассказал про заболевание и новые возможности лечения. Выступали настоящие профессионалы самого высокого уровня, обладающие современными знаниями и новыми методиками лечения. Очень понравилось выступление и брошюра от К.М.Н. врача-гемотолога Пискуновой И.С. Я получил исчерпывающие ответы на
свои вопросы. Спасибо Вам, крайне редко встретишь такое трепетное отношение к пациентам. Если есть возможность, чаще проводите такие Школы для пациентов. Ведь только от профессионалов своего дела можно получить информацию про заболевание».
Ольга Владимировна Глинчикова
«Хочу поблагодарить всех сотрудников хирургического отделения за добросовестный труд и отношение к пациентам, особенную благодарность выражаю своему лечащему хирургу к.м.н Силаеву Максиму Анатольевичу, анестезиологу-реаниматологу к.м.н. Новикову Вячеславу Александровичу, врачу гематологу к.м.н. Егоровой Елене Константиновне (Заведующей отделом — врачу-методисту отдела внутреннего контроля качества оказания медицинской помощи), за моё спасение в очень сложной ситуации, за доброжелательное отношениеко мне. Это воистину
профессионалы своего дела. Хочу пожелать всем крепкого здоровья и успехов в вашем нелегком труде. Я никогда не перестану благодарить вас за всё что вы сделали для меня. Большое спасибо и низкий поклон. Всё в гематологическом центре создано для улучшения здоровья человека и качество оказания медицинских услуг+питание на высоте. С уважением ваша пациентка Ольга».
Автор текста: Елена Баженова
